AZD9291奥斯替尼是肺癌患者最后的防线吗

　　2015.11.13,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了阿斯利康公司的Tagrisso(Osimertinib, AZD9291)上市，成为了对付T790M突变的TKI类药物的利器。根据其临床试验结果，对易瑞沙和特罗凯耐药的患者中，完全缓解和部分缓解占比达到了60%左右，如此神奇的抗癌药物又给更多患者带来了希望。

　　然而很多患者在用AZD9291一年多后，EGFR这个基因又产生了更可怕的突变：C797S。还有有效的靶向药或医疗方法来应对吗?AZD9291奥斯替尼会是肺癌患者最后的防线吗?

　　记者为此专门联系了印度塔塔药房的工作人员姜先生。印度塔塔药房(Indie Tata Medicine)，成立于2010年，是由印度塔塔医药公司与中方代表合资的专门服务于中国市场的大型医药网购平台。在孟加拉Beacon制药于今年7月正式推出全球首个AZD9291的仿制药Tagrix后，塔塔药房第一时间取得了Tagrix的代理权，同时帮助到了更多的国内肺癌患者。

　　孟加拉Tagrix AZD9291

　　姜先生讲到，在与国内患者沟通过程中，问的最多的一个问题就是如果ADZ9291出现耐药了，那还有有效的治疗方案吗?为此，印度塔塔药房专门成立了一个课题研究小组，通过与印度当地权威机构的合作专家的交流，以此来探明治疗肺癌的最新医疗方案。以下是课题研究小组发表于《环球》杂志的节选。

　　1、靶向药治疗

　　1)EAI045

　　世界顶尖学术杂志《nature》于5月份发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。

　　药的名称是EAI045，以下是它的分子式：

　　EAI045分子结构式

　　这是Nature杂志发表的关于EAI045肺癌靶向新药的文章一部分：原文链接见此：(http://www.nature.com/nature/journal/v534/n7605/full/nature17960.html)

　　"EAI045 in combination with cetuximab is effective in mouse models of lung cancer driven by EGFR(L858R/T790M) and by EGFR(L858R/T790M/C797S), a mutant that is resistant to all currently available EGFR TKIs. More generally, our findings illustrate the utility of purposefully targeting allosteric sites to obtain mutant-selective inhibitors."

　　这段描述是说EAI045通过联合爱必妥(Cetuximab)对于治疗肺癌EGFR突变的小鼠无论是L858R/T790M还是L858R/T790M/C797S的基因突变都是有效的!这难道是说EAI045将成为肺癌靶向治疗的终级杀手么?不过EAI045仍然处于科研阶段，要上市还有很长的路要走。印度塔塔药房也会时刻关注这个新药的最新动态，及时分享资讯给大家。再次提醒患者，这个新药目前仅仅是在初级阶段，还没有任何患者身上的安全性和有效性的数据。

　　2)1a、1b、1c

　　近日，德国多特蒙德工业大学的Daniel Rauh教授等在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上发表文章公开了他们发现的3个新型EGFR抑制剂。(Insight into the Inhibition of Drug-Resistant Mutants of the Receptor Tyrosine Kinase EGFR. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55 10909-10912, DOI: 10.1002/anie.201605011)

　　作者在文中开门见山表示，他们的目标是针对T790M突变的EGFR开发更有效的新型抑制剂。

　　AZD9291抑制剂的主要机制是通过迈克尔加成反应使得抑制剂和EFGR中ATP结合区域的Cys797形成共价键，进而阻止ATP与EGFR的结合起到抑制作用。当然，C797S突变则会阻止抑制剂与Cys797共价键的形成。

　　而新发现的抑制剂，1a、1b、1c简单说就是有效的在C797S突变后阻止了ATP与EGFR的结合。而且化合物1c对L858R/T790M/C797S突变型的抑制作用好于1a和1b十倍百倍。

　　但如此神效的抑制剂还没有进行任何动物实验，上市的时间就更无法确定了。

　　2、免疫治疗PD-1

　　对于肿瘤治疗，目前的治疗方法如放化疗，靶向治疗都是将药物或方法作用于肿瘤细胞，放化疗在杀死肿瘤细胞的同时还可能影响普通细胞，之后的靶向治疗进行了优化，靶向治疗药物在体内只针对特定的肿瘤细胞进行处理，这样患者的感受是比放化疗要好很多，副作用也小很多，但是肿瘤细胞很顽固，仍靶向治疗仍然有缺陷，那就是最终肿瘤细胞还是会找到办法逃脱靶向药的攻击，也就是耐药，于是一代又一代的靶向药物为了克服上一代耐药而在不断的研究和推向市场。

　　免疫治疗针对于以往放、化疗、靶向治疗耐药或失败的患者仍然有效，部分肿瘤疾病有效率还很高。做为免疫治疗药物的PD-1其实是一种全新的治疗方法。

　　PD-1就是 Programmed Death-1 的简称，一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所，而PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能，多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上，机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了，看不见肿瘤细胞了，或是不再把癌细胞当作外来细胞了。PD-1的药物其实是指PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂通过阻断T细胞的PD-1分子与肿瘤细胞上的PD-L1结合来达到T细胞不被肿瘤细胞“绑架”;或是通过PD-L1抑制剂来阻断肿瘤细胞的PD-L1蛋白分子与PD-1分子的交联来达到保护协助保护T细胞，让肿瘤细胞表面上的利器失去作用重新成为免疫T细胞攻击的靶标，同时解除了肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，恢复了免疫细胞的攻击能力。

　　几年来的实践表明临床治疗肿瘤的效果相当好，第一次在临床上治好了晚期肿瘤病人，不是偶然的一个两个病人，而是一批又一批，比如非小细胞肺癌，两年的生存率达到前所未有的24%。

　　目前已上市的有默沙东的Keytruda派姆单抗和施贵宝的Opdivo纳武单抗，上市时间差不多，治疗领域Opdivo被批准的适应症比Keytruda要多一些，其实两家公司的产品大同小异，FDA是根据Opdivo和Keytruda的临床试验结果来决定是否批准其适应症，目前两种药均可用于晚期黑色素瘤和部分非小细胞肺癌适用症。从临床试验的和用户反馈的情况来看总体效果是非常好的。

　　还有两家大型跨国药企的PD-1产品也在研究当中，如罗氏的MPDL3280A(研发代号)和阿斯利康的MEDI4736，罗氏和阿斯利康目前在肺癌靶向领域都是领先者，其原研药如易瑞沙、特罗凯至今仍然是很多肺癌患者的首选药物，阿斯利康更是推出来其第三代肺癌靶向药Tagrisso，但两家药企在免疫治疗PD-1领域却以处于落后状态

　　目前国产PD-1并没有哪家药企有产品上市，但也有不少药企在积极研发PD-1，如恒瑞医药等。印度暂时还未了解到有哪家药企推出其PD-1或仿制产品。

　　免疫哨卡抑制剂的应答人群目前虽然大约只有30%，但已经是最有效的治疗癌症的方法了。

　　但是PD-1的价格也是相当的辣手，本来肿瘤靶向药物的价格就已经让普通患者很难承受，PD-1的价格更是匪夷所思。

　　根据以上我们节选的文章，可以确定，有望推出的针对ADZ9291产生耐药的第四代靶向药，还没有进入临床试验阶段，患者还需要等待一段时间。现在最有效的方法就是PD-1的免疫疗法，记者也会实时跟进PD-1的市场状况，同时姜先生表示，塔塔药房也会时刻关注印度药企对PD-1的仿制进度，一旦研发成功，会第一时间为国内患者提供能消费得起的救命药PD-1。