Nature子刊：组织不确定类癌症药物的发展和挑战

何谓组织不确定(Tissue-agnostic)类癌症药物，而此类药物现又面临哪些挑战和质疑？近日Nature子刊《Tissue-agnosticcancerdrugpipelinegrows，despitedoubts》一文对此进行了详细阐述，特此给大家分享。
组织不确定(Tissue-agnostic)类癌症药物，是指不依照肿瘤病发的组织器官或来源确定适应症，而是以生物标志物进行划分的药物。去年5月FDA批准了Merck公司的PD1抑制剂pembrolizumab(Keytruda)用于治疗带有MSI-H(微卫星不稳定性高)的癌症患者，开创了组织不确定疗法的先河。LoxoOncology公司的TRK抑制剂Larotrectinib，可以用于治疗所有具备NTRK融合特征的实体瘤，最近也备受关注。
组织不确定药物的发展
得益于近些年来免疫疗法的发展，肿瘤抗原的多样性增加。这使得组织不确定抗癌药物得以照进现实。其实早在上世纪80年代，分子肿瘤学家就已经开始设想按照癌基因来区分不同癌症。但在当时的条件下人们发现根据肿瘤来源而不是癌基因，可以更好的确定肿瘤的恶化和转移，保证药物的治疗作用，于是基于基因区分癌症的设想也随之淡去。2012年，来自JohnsHopkins大学的研究团队认为具有基因错配修复缺陷的肿瘤能够产生大量肿瘤抗原，引起免疫应答并提高对免疫检查点抑制剂的敏感性，这一想法随后在pembrolizumab的相关临床试验中得到验证。
最近的研究发现靶向罕见基因融合的激酶抑制剂也能够治疗不同来源的肿瘤，再次证实了组织不确定疗法的可行性。Loxo和Ignyta公司几乎同时发现TRK抑制剂(Larotrectinib、entrectinib)可以做为组织不确定的抗癌药物。TRK抑制剂最初的方向是止痛(TRK家族是神经生长因子和神经营养因子的受体)，如Loxo的Larotrectinib一开始的适应症是关节炎。而后研究人员发现NTRK基因的融合能够导致持续的癌基因信号，但这类融合在实体瘤患者中占比不超过1%。Larotrectinib和entrectinib这类药物不需考虑肿瘤来源而能产生有效的抑制作用。
Pembrolizumab的获批和TRK抑制剂的成功，为组织不确定药物快速发展奠定了基础，打开了前进的大门。去年11月，Bayer以15.5亿美元里程付款与Loxo达成合作，以共同发展larotrectinib。同年12月，Roche斥资17亿美元收购Ignyta获得多激酶抑制剂entrectinib。同时Genetech和EliLily也在这方面发展自己的研发管线。目前相关组织不确定药物的研发管线如下图所示。
质疑的声音
基因的复杂多样也给这类药物带来了很多不确定性，有研究表明以基因或者生物标志物做为适应症划分可能会受到很多限制，BRAF激酶抑制剂就是一个典型例子。BRAF癌基因的激活点突变在黑色素瘤中发生率约50%，在结直肠瘤中的发病率约10%。而BRAF抑制剂只对BRAF突变的黑色素瘤患者有效，对突变的结直肠癌患者却无效。进一步研究发现，在结直肠肿瘤中BRAF抑制剂能够触发EGFR信号通路的激活导致癌细胞扩增，在黑色素瘤中EGFR表达很少，所以这条通路没有被激活，抑制剂也就能发挥作用。类似的研究也给怀疑论者提供了理论支持，TangoTherapeutics公司首席执行官BarbWebar指出基因缺乏稳定性造就了肿瘤的不同类型，对不同信号通路的依赖度也不同，进而造成对药物的敏感差异。她认为“组织不确定疗法只能是抗癌药的个案，而不会成为行业的准则”。
这些不确定性，让组织不确定药物饱受质疑，而对此制药巨头的研发也趋于谨慎。这导致组织不确定性药物研发的重任落在研究机构和小型公司的肩上，恰如pembrolizumab的临床验证是由JohnsHopkins大学团队发起，TRK抑制剂的发展也是由Loxo和Ignyta所完成。
未来发展所面临的挑战
未来这个领域发展将面临两大挑战，合适的患者群和被FDA认可的生物标志物。MSI-H和NTRK融合这两个成功的例子中，生物标志物的确定难度并不大，两者都研究广泛，MSI-H一直被用于结直肠癌患者的Lynch综合症筛选，FoundationMedicine最近也研发了FoundationOneCDx用于NTRK融合检测。其他生物标志物的发展将更为复杂，TMB(肿瘤突变负荷)是最近比较热门的一个标志物，很多公司将其用于免疫检查点抑制剂治疗。FDA也号召生物制药共同开发下一代的生物标志物用于疾病治疗，NewEnglandJournalofMedicine发表的一篇FDA文章中如此表述：“对于能够指示疾病的新型生物标志物，应展开包括商业赞助、生产商、学术界和患者等多方合作的共同开发”。
JohnsHopkins大学的免疫学家JonathanSchneck认为，免疫疗法将会是未来组织不确定药物研发的重要方向，因为免疫系统并不关心肿瘤在哪个组织发生，它在乎的是靶点和背后的生物学机理是什么。Genetech和Lilly公司都在研究他们自己的PD1/PD-L1药物，希望能对MSI-H之外其他可能的基因突变进行治疗。而相关的组合疗法会成为将肿瘤系与生物标志物相结合的研究方向。
寻找更多的组织不确定生物标志物，这确实还需要更深入的研究，也需要更多的验证。但组织不确定抗癌药物研发的前进方向已非常明确，相关技术也已齐备。接下来只待各方发力共同努力，以便于平台化发展。战胜癌症，组织不确定疗法的重大突破，也许就在下一个转角。(生物谷Bioon.com）
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