NewLink发布IDO抑制剂indoximod积极数据

在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，IDO抑制剂被誉为肿瘤免疫治疗的下一个热点研究领域，但一系列试验挫折甚至使得学界对这一机制产生了怀疑。不过就在上周，新一届ASCO上，NewLink遗传学公司公布了其IDO药物indoximod最新的积极试验数据，并坚持认为IDO抑制剂还有很大的发展前景。
NewLinkCMOEugeneKennedy，M.D.(NewLink/LaVoie)
该公司披露了涉及102例晚期黑色素瘤患者的接受indoximod联合检查点抑制剂药物治疗的单臂2期临床试验数据。试验中，70例患者接受了indoximod联合默克Keytruda，另一小部分患者则为indoximod联合BMS的Opdivo和Yervoy治疗。试验结果显示，联合用药的总体反应率为56％，其中19％的患者获得完全缓解，中位无进展生存期大于1年。
IDO全称为吲哚胺（2，3）-双加氧酶，有研究表明，该酶能够通过破坏T细胞活化所需的色氨酸使其失去杀伤癌细胞的能力。理论上来说，抑制IDO的作用可以激活T细胞，恢复其抗癌作用。IDO抑制剂正是基于这一理论开发的癌症药物。但是目前，三家重要的制药巨头都因试验失败暂停、取消或缩减了针对IDO抑制剂的13项临床试验。
今年4月，Incyte与默克公司开展的IDO抑制剂epacadostat的大规模临床试验令人惊讶地失败了。这一坏消息很快在制药行业内引起了反响。随后，Incyte宣布其IDO抑制剂epacadostat与默克、BMS、阿斯列康PD-1/PD-L1药物的多个晚期临床试验将停止招募病人。同时BMS也停止了从Flexus以12.5亿收购的IDO抑制剂BMS-986205的多项组合临床试验。
2018年5月10日，NewLink收到了罗氏集团成员基因泰克的通知函，称罗氏将完全彻底终止2014年10月14日双方之间签订的许可合作协议。罗氏终止与NewLink的合作无疑对其又是一次重大打击。自2016年胰腺癌疫苗三期试验失败以来，该公司一直处于低迷的状态。试验显示，接受安慰剂的患者竟然比接受疫苗algenpantucel-L治疗的候选人寿命更长。尽管其他几家公司IDO抑制剂试验接连失败，但NewLink仍充满信心，该公司正在审查所有临床项目。
此次IDO抑制剂积极数据的公布对于NewLink而言，无疑是一个重大的利好消息，该公司也一直是IDO抑制剂类研发的开拓者之一。
对于新的积极数据，Newlink公司CMOKennedy表示：“在大约20年的时间里，我们已经积累了大量的IDO的研究数据，描述了IDO途径在免疫应答中的核心作用。我们坚持认为indoximod独特的作用机制可能在多种联合治疗方案中显示疗效，适用于广泛的癌症适应症。”
Kennedy称，“Indoximod可以模拟色氨酸，导致免疫细胞认为体内的色氨酸处于正常水平而保持免疫活性，从而增加效应T细胞的增殖，或能够将调节性T细胞重新转化为辅助性T细胞，并最终促进树突细胞中的IDO表达。”值得注意的是，试验中PD-L1阳性患者的占比较低，而PD-L1阴性队列中的治疗反应率较高，这与直接酶抑制剂治疗晚期黑色素瘤患者的试验结果所见相似。
IDO曾是最有希望扩大PD-1药物治疗范围的新机制，但是随着罗氏、辉瑞先后退出这个领域，尤其是ECHO-301的失败，IDO已经风光不再。虽然仍有一些人相信这个调控通路，但各大药企逐步退出IDO的研发反映了主要参与者对IDO机制的失望。
Newlink表示，IDO抑制剂研发的进一步数据将于今年7月份的小儿神经肿瘤学国际研讨会上公布，该试验为儿童脑干肿瘤患者的1b期试验，主要评估indoximod联合放疗和维持治疗的效果。此外，该公司还将计划在2018年底的一次医学会议上公布联合标准化疗对于急性髓细胞性白血病患者的1b/2期研究数据。(生物谷Bioon.com）
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