氯化钠打针液、葡萄糖打针液等种类宽免分歧性评价

　　重医药网10月16日讯　磅！氯化钠打针液、葡萄糖打针液、葡萄糖氯化钠打针液等种类宽免分歧性评价。

 

　　▍最新颁布，化药打针剂分歧性评价收罗看法

 

　　10月15日，国度药监局颁布《化学药品打针剂仿造药质量和疗效分歧性评价技巧请求（收罗看法稿）》（以下简称《技巧请求》）和《已上市化学药品打针剂仿造药质量和疗效分歧性评价申报材料请求（收罗看法稿）》（以下简称《申报请求》），化药打针剂分歧性评价，开端了。

 

　　《技巧请求》包含参比制剂、处方工艺技巧请求、原辅包质量掌握技巧请求、质量研讨与掌握技巧请求、波动性研讨技巧请求、特别打针剂分歧性评价的根本思索、改规格打针剂的根本思索等十一个部门。

 

　　2017年12月22日，原国度食药监局曾宣布《已上市化学仿造药（打针剂）分歧性评价技巧请求（收罗看法稿）》。关于此次新宣布的文件，详见附件。

 

　　▍这些药，不必做分歧性评价

 

　　值得留意的是，《技巧请求》显示，这些药不必做分歧性评价：

 

　　氯化钠打针液、葡萄糖打针液、葡萄糖氯化钠打针液、打针用水、部门放射性药物（如锝〔99mTc〕）等种类无需展开分歧性评价，但需停止质量晋升研讨，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研讨）等应契合相干技巧请求。

 

　　▍参比制剂申报请求，供给概况

 

　　《申报请求》显示，关于参比制剂的选择，请求阐明参比制剂的遴选和确认情形，并依据查阅文献或专利信息材料，供给参比制剂处方构成以及临盆工艺概述（尽能够懂得其特别的、症结的工艺技巧）、辅料与直接接触药品的包装资料和容器情形，以及对参比制剂的考核等。（全文详见附件）

 

　　附：化学药品打针剂仿造药质量和疗效分歧性评价技巧请求

 

　　（收罗看法稿）

 

　　一、总体请求

 

　　请求人应片面懂得已上市打针剂的国际外上市配景、平安性和无效性数据、上市后不良反响监测情形，评价和确认其临床价值。

 

　　二、参比制剂

 

　　请求人应依照国度局宣布的《化学仿造药参比制剂遴选与肯定法式》选择参比制剂，参照本技巧请求和国际外相干技巧指点准绳展开分歧性评价研讨任务。

 

　　三、处方工艺技巧请求

 

　　（一）处方

 

　　打针剂中辅料品种和用量平日应与参比制剂（RLD）雷同。辅料的用量雷同是指仿造药辅料用量为参比制剂响应辅料用量的95%—105%。如附带公用溶剂，应与参比制剂的公用溶剂处方分歧。

 

　　请求人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调理剂、抗氧剂、金属离子络合剂分歧的处方，但需标注分歧之处，论述选择的来由，并研讨证实上述分歧不影响所请求产物的平安性和无效性。

 

　　辅料的浓度或用量需契合FDA IID数据库限制请求，或供给充沛根据。

 

　　过量投料建议参考ICH Q8相干请求。

 

　　 （二）临盆工艺

 

　　1.工艺研讨

 

　　打针剂灭菌/无菌工艺的研讨和选择应参考国际外灭菌/无菌工艺验证指点准绳停止。

 

　　按相干指点准绳展开工艺研讨，肯定临盆工艺症结步调和症结工艺参数。留意以下方面：

 

　　（1）为了无效掌握热原（细菌内毒素），需增强对原辅包、临盆进程等的掌握，打针剂临盆中不建议应用活性炭。

 

　　（2）依据临盆工艺停止过滤器相容性研讨。依据溶液的特色和临盆工艺停止硅胶管等直接接触药液容器的相容性研讨。

 

　　（3）如参比制剂存在过量灌装，仿造药的过量灌装宜与参比制剂坚持分歧，如纷歧致需供给合感性论证。

 

　　2.工艺验证

 

　　（1）灭菌/无菌工艺验证

 

　　关于终端灭菌药品，至多停止并提交以下验证申报：

 

　　•    药品终端灭菌工艺验证；

 

　　•    直接接触药品的内包材的除热原验证或供给商出具的相干证实材料；

 

　　•    包装零碎密封性验证，办法需经恰当的验证；

 

　　•    坚持工夫（含化学和微生物）验证。

 

　　关于无菌灌装产物，至多停止并提交以下验证申报：

 

　　•    除菌工艺的细菌截留验证；

 

　　•    如不采取过滤除菌而采取其他办法灭菌，供给料液/年夜包装药的灭菌验证；

 

　　•    直接接触无菌物料和产物的容器密封零碎的灭菌验证；

 

　　•    直接接触产物内包材的除热原验证或供给商出具的相干证实材料；

 

　　•    无菌工艺模仿实验验证，并明白实验掉败后须要采用的办法；

 

　　•    包装零碎密封性验证，办法需经恰当的验证；

 

　　•    坚持工夫（含化学和微生物）验证。

 

　　 （2）临盆工艺验证

 

　　供给工艺验证材料，包含工艺验证计划和验证申报。

 

　　3.灭菌/无菌工艺掌握

 

　　基于产物开辟及验证成果，肯定灭菌/无菌工艺掌握请求，如灭菌参数（温度、工夫、装载方法）/除菌过滤参数（除菌滤器高低游压差、滤器应用工夫/次数、滤器完好性测试等），临盆症结步调的工夫/坚持工夫。

 

　　对采取除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物负荷停止惯例中控监测；对采取残存概率灭菌工艺料液的灭菌前微生物负荷停止惯例中控监测；对采取过度杀灭工艺料液的灭菌前微生物负荷可以停止放宽频率的监测。

 

　　4.注册批样品批量参照宣布的《化学仿造药注册批临盆范围的普通性请求（试行）》履行。

 

　　同时应提交注册批批临盆记载及临盆工艺信息表。

 

　　四、原辅包质量掌握技巧请求

 

　　 （一）原料药

 

　　制剂临盆商需联合原料药临盆工艺，依据现有指点准绳和相干文件（含国度局2008年7号文）对原料药的质量停止充沛研讨与评价，需要时修订有关物资反省办法，添加溶液廓清度与色彩、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限制等反省，并供给相干的验证材料，以知足打针剂工艺和质量的掌握请求；同时需存眷对元素杂质和致渐变杂质的研讨和评价。

 

　　制剂临盆商需依据打针剂继续波动临盆的须要，对原料药起源和质量停止片面的审计和评价，在后续的贸易化临盆中包管供给链的波动。如产生变革，需停止研讨并按相干技巧指点准绳停止研讨和申报。

 

　　 （二）辅料

 

　　辅料应契合打针用请求，制订严厉的内控尺度。除特别情形外，应契合现行中国药典请求。

 

　　 （三）直接接触药品的包装资料和容器

 

　　打针剂应用的直接接触药品的包装资料和容器应契合国度局公布的包材尺度，或USP、EP、JP的请求。

 

　　依据药品的特征和临床应用情形选择能包管药品德量的包装资料和容器。

 

　　依照《化学药品打针剂与塑料包装资料相容性研讨技巧指点准绳（试行）》、《化学药品打针剂与药用玻璃包装容器相容性研讨技巧指点准绳（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研讨技巧指点准绳（试行）》等相干技巧指点准绳展开包装资料和容器的相容性研讨。

 

　　依据加快实验和历久实验研讨成果肯定所采取的包装资料和容器的合感性，建议在波动性考核进程中添加样品倒置等考核，以片面研讨内容物与胶塞等密封组件的相容性。

 

　　打针剂应用的包装资料和容器的质量和功能不得低于参比制剂，以包管药品德量与参比制剂分歧。

 

　　五、质量研讨与掌握技巧请求

 

　　 （一）建议依据产物特征和相干技巧指点准绳迷信设计实验，供给充沛的实验材料与文献材料。

 

　　 （二）依据目的产物的质量概略（QTPP）确立制剂的症结质量属性（CQA），平日打针剂的CQA包含但不限于以下研讨：性状、辨别、复溶工夫、疏散工夫、粒径散布、复溶溶液性状、溶液廓清度、溶液色彩、浸透压/浸透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/分量差别、含量平均度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物资（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

 

　　1.有关物资

 

　　重点对制剂的降解产品停止研讨，包含原料药的降解产品或许原料药与辅料和/或内包材的反响产品。原料药的工艺杂质普通不须要在制剂中停止监测或阐明。

 

　　依据产物的特色，依照相干技巧指点准绳以及国际外药典的收载情形，迷信合理的选择有关物资反省办法，并停止标准的办法学验证。

 

　　联合相干技巧指点准绳请求，参考参比制剂的研讨信息和国际外药典收载的杂质信息，制订合理的有关物资限制。

 

　　2.异构体

 

　　关于存在几何异构体和手性异构体等情形，依据产物特色和临盆工艺等方面的研讨，肯定能否订入尺度。

 

　　3.致渐变杂质

 

　　依据相干文献、参比制剂的情形，经过对临盆工艺、产物降解门路的剖析，断定能否能够发生潜在的致渐变杂质，需要时停止针对性的研讨，依据研讨成果依照相干技巧指点准绳停止掌握。

 

　　4.元素杂质

 

　　依据ICHQ3D的规则，经过迷信和基于风险的评价来肯定制剂中元素杂质的掌握战略，包含原辅包、临盆装备等能够引入的元素杂质。

 

　　（三）自研产物应与参比制剂停止片面的质量比较（含杂质谱比较），包管自研产物与参比制剂质量分歧。参比制剂准绳上应供给多批次样品的考核数据，考核与分歧性评价慎密相干的症结质量属性。

 

　　六、波动性研讨技巧请求

 

　　打针剂波动性研讨内容包含影响身分实验、加快实验和历久实验，需要时应停止两头前提实验考核。对高温下能够不波动的打针剂建议停止高温实验和冻融实验。根据参比制剂阐明书停止临床配伍波动性研讨，关于波动性差的产物，临床配伍波动性研讨应至多包含两批克己样品（建议个中一批为近效期样品），其他产物可采取一批克己样品；若在临床配伍进程中质量产生明显性变更，需与参比制剂停止有针对性的比较研讨，证实其变更幅度与参比制剂同等。

 

　　参照ICHQ1B请求停止光照波动性研讨。

 

　　打针剂波动性研讨的加快实验、历久实验应在契合GMP前提下停止，可综合思索申报打针剂产物的特色，如产物规格、容器、装量、原辅料浓度等，依照相干技巧指点准绳设计波动性研讨计划，考核在贮藏进程中易产生变更的，能够影响制剂质量、平安性和/或无效性的项目。若打针剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在波动性研讨中还要考核这些辅料含量的变更情形。波动性考核初期和末期停止无菌反省，其他工夫点可采取包装零碎密封性替代。包装零碎密封性可采取物理完好测试办法（例如压力/真空衰减等）停止检测，并停止办法学验证。普通应供给不少于6个月的波动性研讨数据。

 

　　依据波动性研讨成果，参考参比制剂信息肯定贮藏前提，仿造药的波动性应不低于参比制剂。

 

　　请求人需提交波动性研讨计划和许诺。波动性研讨计划至多包含样品批次、样品数目、实验所在、放置前提、取样工夫点、考核目标、剖析办法及可承受限制。平日，许诺批次的波动性实验计划与申报批次的计划雷同，如有变更，需供给迷信合理的来由。请求人需许诺在产物取得同意后，持续对工艺验证批停止波动性考核；贸易化批量产生变更时，需对最后经过临盆验证的3批贸易化范围临盆的产物停止波动性实验。

 

　　七、特别打针剂分歧性评价的根本思索

 

　　特别打针剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型打针剂等）分歧性评价在依照上述技巧请求展开研讨的同时，还需依据特别打针剂的特色，参照FDA、EMA宣布的特别制剂相干技巧请求，迷信设计实验。建议存眷以下成绩：

 

　　（一）处方工艺

 

　　处方准绳上应与参比制剂分歧，建议对辅料的型号及能够影响打针剂体行家为的辅料的CQA停止研讨。

 

　　特别打针剂的临盆工艺能够影响药物体行家为，需深化研讨；关于采取无菌工艺临盆的特别打针剂，需特殊留意各临盆步调的无菌包管办法和验证。

 

　　注册批和贸易批的临盆工艺及批量准绳上应坚持分歧。

 

　　（二）质量研讨

 

　　考核的症结质量属性能够包含但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度，浸透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形状，粒径及散布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行动，游离和联合药物，药物晶型和结晶形状。

 

　　准绳上应供给至多3批次参比制剂样品的质量比较考核数据。

 

　　（三）BE/临床实验的思索

 

　　应采取贸易批量的样品停止BE实验和/或临床实验。

 

　　关于FDA或EMA已颁布指点准绳的特定打针剂种类，建议参照其技巧请求展开与参比制剂的比较研讨。

 

　　八、改规格打针剂的根本思索

 

　　改规格打针剂系指与参比制剂分歧规格的打针剂。应联合参比制剂规格的上市情形，充沛论证改规格的迷信性、合感性和需要性。打针剂规格应在其应用阐明书规则的用量规模内，在顺应症雷同的情形下，不得改动打针剂原同意的用法用量或实用人群，其规格普通不得小于单次最小给药剂量，也不得年夜于单次最年夜给药剂量。

 

　　九、药品阐明书的拟定

 

　　请求人需检索并追踪参比制剂阐明书的变革情形，参考最新版参比制剂阐明书，合理拟定分歧性评价药品阐明书。

 

　　十、药品尺度

 

　　药品注册尺度收载磨练项目少于药典规则或质量目标低于药典请求的，应履行药典规则。

 

　　十一、无需展开分歧性评价的种类

 

　　氯化钠打针液、葡萄糖打针液、葡萄糖氯化钠打针液、打针用水、部门放射性药物（如锝〔99mTc〕）等种类无需展开分歧性评价，需停止质量晋升研讨，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研讨）等应契合相干技巧请求。

 

　　附：已上市化学药品打针剂仿造药质量和疗效分歧性评价申报材料请求

 

　　（收罗看法稿）

 

　　一、申报材料项目

 

　　（一）概要

 

　　1.汗青沿革

 

　　2.同意及上市情形

 

　　3.自评价申报

 

　　4.临床信息及不良反响

 

　　5.最终肯定的处方构成及临盆工艺情形

 

　　6.参比制剂

 

　　6.1参比制剂的选择

 

　　阐明参比制剂的遴选和确认情形，并依据查阅文献或专利信息材料，供给参比制剂处方构成以及临盆工艺概述（尽能够懂得其特别的、症结的工艺技巧）、辅料与直接接触药品的包装资料和容器情形，以及对参比制剂的考核等。

 

　　6.2参比制剂根本信息

 

　　7.上市答应人信息

 

　　8.药品阐明书、草拟阐明及相干参考文献：包含按有关规则草拟的药品阐明书、阐明书各项内容的草拟阐明、相干文献。

 

　　9.包装、标签设计样稿。

 

　　（二）药学研讨材料

 

　　10.药学研讨信息汇总表

 

　　11.药学申报材料

 

　　（三）非临床研讨材料

 

　　12.非临床研讨信息汇总表

 

　　13.过敏性（部分、全身和光敏毒性）、溶血性和部分（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）安慰性等特别平安性实验材料及文献材料。

 

　　14.其他非临床研讨材料

 

　　（四）临床实验材料

 

　　15.临床实验信息汇总表

 

　　16.临床实验材料

 

　　二、申报材料项目阐明

 

　　（一）概要

 

　　第1—5项及6.2项材料参照《化学药品仿造药口服固体系体例剂质量和疗效分歧性评价申报材料请求（试行）》（2016年第120号）相干请求整顿。

 

　　第7项材料参照《化学药品新注册分类申报材料请求（试行）》（2016年第80号）及相干请求整顿。

 

　　（二）药学研讨材料

 

　　参照《化学药品新注册分类申报材料请求（试行）》（2016年第80号）第二部门注册分类4和5.2类相干请求整顿。

 

　　（三）非临床研讨材料

 

　　参照《化学药品新注册分类申报材料请求（试行）》（2016年第80号）相干请求整顿。

 

　　第13项实用于处方有改动的种类。如无，注明不实用。

 

　　第14项实用于特别打针剂等须要供给其他非临床研讨材料的种类。如无，注明不实用。

 

　　（四）临床实验材料

 

　　参照《化学药品新注册分类申报材料请求（试行）》（2016年第80号）相干请求整顿。如无，注明不实用。

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