《科学》：阿司匹林或能助力癌症早筛！牛津团队首次发现，血小板竟会截留内源cfDNA，阿司匹林等药物会增加血小板内cfDNA含量

血小板是来自巨核细胞的小型无核细胞碎片，传统观点认为不含DNA。不过血小板具有一种名为开放管系统（OCS）的独特生理结构，这是连接血小板表面与胞质深部的一种复杂膜通道网络，可以作为血小板内部和外界环境之间的物质交换通道，参与血小板对外源性分子的摄取与转运。

此前就有研究发现，血小板能够通过开放管系统高效地内化生物分子，包括外源病毒RNA和DNA，通过一些系列级联反应释放炎症因子，触发反应。研究者猜测，这种作用的对象可能也包括具有免疫刺激性的内源性cfDNA。

为了验证这个猜测，研究者从全外周血、分离血浆、单采血小板中尝试分离DNA，荧光分析显示血小板中存在明显的双链DNA信号，而且其中存在TP53的一个区域，说明属于核DNA。

对76名志愿者捐献的外周血分析结果也显示，血小板中的DNA含量显著高于对应的去血小板血浆中的DNA。每微升血浆中平均可分离出7.18个基因组拷贝的血小板DNA，相当于每个血小板中含有0.000012基因组当量的DNA。

研究者分析了30名怀有男性胎儿的健康孕妇血样，均在其血小板中检测到了Y染色体片段。研究者在小鼠中诱导了急性，发现这能显著增加血浆cfDNA浓度。由此可见，血小板会主动捕获循环中的cfDNA。体外实验中，血小板可在6分钟内饱和摄取DNA片段。

其实，循环中的DNA碎片也很多样，有不足50bp的超短链DNA，也可以长达500bp以上，又或者是与组蛋白结合或被细胞外囊泡包裹。那么血小板捕捉的是哪种DNA呢？

进一步分析发现，血小板能够捕获与组蛋白结合的DNA、细胞外囊泡包裹的DNA、以及长度在128-657bp之间的裸DNA。被血小板捕获后，这些DNA就不再惧怕核酸酶，能更稳定地存在。

血小板摄取和释放DNA可能受药物影响。研究者测试了一系列与血小板激活、特定组分转运有关的激动剂和抑制剂。

实验结果显示，经典的血小板激动剂凝血酶受体激活肽（TRAP）可显著减少血小板中的DNA，说明血小板激活后会释放DNA。

而两种强效血小板激活抑制剂，阿司匹林和BTK抑制剂伊布替尼处理血小板，则会显著增加从血小板中提取到DNA的含量。

研究者发现，血小板激活主要涉及释放DNA，摄取DNA则是通过其他机制完成的。通过药物手段调节血小板截留DNA的能力，可以增加血小板中的DNA含量。

血小板当然也会捕获来自的DNA片段，而且相较红细胞等细胞有更强的选择性摄取能力，研究者猜测这可能与血小板的免疫监视和清除能力有关。

研究者在模式小鼠和前病变的人类患者中进行了检测，发现超过半数的情况，血小板DNA中的KRASG12D/BRAFV600E拷贝数要比血浆中更丰富。

这也意味着，我们可以直接将血小板作为液体活检所需的cfDNA的来源，更稳定、富集度更高、更适合低丰度突变的检测。阿司匹林等药物则可提高血小板DNA含量，起到辅助的作用。