Nat Commun：南方医科大学张先荣研究发现巨噬细胞双调蛋白诱导脓肿附近脂肪前体细胞肌成纤维细胞转变

Nat Commun：南方医科大学张先荣研究发现巨噬细胞双调蛋白诱导脓肿附近脂肪前体细胞肌成纤维细胞转变

来源：iNature 2025-10-02 12:10

该研究证明，骨髓脂联素阳性（Adipoq）前体细胞被动员到金黄色葡萄球菌脓肿周围，并进行肌成纤维细胞分化。

金黄色葡萄球菌（S. aureus）脓肿的形成是持续性骨骼感染的一个明确决定因素，但细菌持续存在的机制仍不清楚。

2025年9月25日，南方医科大学张先荣唯一通讯在Nature Communications在线发表题为 Macrophage-derived amphiregulin induces myofibroblast transition in adipogenic lineage precursors near Staphylococcus aureus abscess in bone marrow 的研究论文。该研究证明，骨髓脂联素阳性（Adipoq）前体细胞被动员到金黄色葡萄球菌脓肿周围，并进行肌成纤维细胞分化。

这种表型转变会诱导血管收缩，从而损害局部灌注并阻碍有效的细菌清除。机制上，巨噬细胞衍生的双调蛋白（AREG）激活Adipoq细胞上的EGFR信号，触发mTOR/YAP通路驱动其肌成纤维细胞转化。重要的是，基因敲除Adipoq细胞、细胞特异性敲除AREG/EGFR轴或药物抑制EGFR/mTOR信号传导均能有效缓解纤维化、恢复血管灌注和抗生素输送，并促进脓肿中的细菌清除。作者的研究结果表明，巨噬细胞-Adipoq细胞调控轴维持了金黄色葡萄球菌在骨髓炎中的持续存在，并确定了针对该调控轴的治疗靶向治疗是增强抗生素对金黄色葡萄球菌骨骼感染疗效的一种策略。

骨髓炎是一种通常由细菌感染引起的骨骼炎症，是开放性或闭合性骨折固定手术后的一种严重并发症，也可能通过全身性菌血症的血源性播散而出现。流行病学研究表明，创伤后感染的发生率各不相同，从轻微开放性骨折的2.16%到三级骨折的59%不等，老年人、糖尿病患者或其他感染性疾病患者的感染率更高。金黄色葡萄球菌（S. aureus）是感染性骨髓炎的主要病原体，占26.3%至44.4%。尽管采取了积极且长期的抗生素治疗，骨骼中金黄色葡萄球菌感染的复发率和持续率仍然很高，在26.3%至37.5%之间。

金黄色葡萄球菌在骨骼感染中的持续存在受多种因素驱动，例如与植入物相关的生物膜、脓肿形成、细胞内感染以及骨细胞腔隙-骨小管网络的侵袭。近期临床数据表明，局部脓肿形成显著增加金黄色葡萄球菌骨感染治疗失败的风险。这些骨髓深层组织金黄色葡萄球菌脓肿群落不仅抑制附近中性粒细胞和巨噬细胞的杀菌活性，还促进细菌扩散和新感染部位的形成，成为慢性骨感染的持续源。尽管骨髓内金黄色葡萄球菌脓肿的细胞组成已得到充分证实，但这些金黄色葡萄球菌脓肿群落中抗生素失效的病理生理机制仍不清楚。

本文报道了脂联素阳性 (Adipoq) 细胞，一种骨髓脂肪生成谱系前体 (MALP)，其主要调节骨髓稳态并支持巨噬细胞发育、破骨细胞生成和造血干细胞再生，对金黄色葡萄球菌脓肿附近肌成纤维细胞的形成至关重要。这反过来又显著限制了感染区域的血液灌注。此外，作者还发现，骨髓巨噬细胞分泌的双调蛋白 (AREG) 通过刺激 EGFR/mTOR/YAP 信号通路，在启动 Adipoq 细胞的肌成纤维细胞转化过程中发挥关键作用。作者的研究进一步表明，靶向敲除骨髓巨噬细胞中的AREG、敲除Adipoq细胞中的EGFR或药物抑制EGFR/mTOR信号通路，均可有效抑制成纤维细胞的发育，增强血管灌注和抗生素的输送，进而减轻金黄色葡萄球菌诱发的骨髓炎中的细菌负担和骨质破坏。这些发现阐明了骨髓炎进展过程中促进葡萄球菌脓肿发病的关键机制，为开发靶向抗纤维化疗法奠定了基础，这些疗法可能增强抗生素对骨骼金黄色葡萄球菌感染的疗效。

图1持续性金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植促进小鼠骨髓炎期间的骨髓纤维化。（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63551-7

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