Nature：转录与基因组双重视角解析人脑衰老的分子轨迹

来源：BioArt 2025-10-02 14:18

衰老并未改变细胞身份，但代谢与翻译相关的“管家基因”在40岁后普遍下调，核糖体和线粒体功能衰退，抑制性神经元活动性削弱。

衰老是一个伴随多重分子和细胞反应逐渐紊乱的自然过程，衰老发生过程中多个核心通路受到干扰，包括转录、翻译和生长因子信号传导，尤其是与线粒体功能、神经元活动以及DNA损伤反应相关的过程【1】。研究发现，大脑老化并非单一机制所致，而是多环节功能逐渐下降的结果【2】。前额叶皮层是认知和高级功能的关键区域，其分子变化直接影响神经系统的稳定性。然而，传统的整体测序手段掩盖了细胞类型之间的差异性，使得不同细胞群在衰老过程中的特异性变化长期难以解析，而这正是理解人脑功能下降的关键。

近年来，随着单细胞组学技术的发展，研究者得以在单个细胞水平上同时获取基因组和转录组的信息。单细胞全基因组测序（scWGS）揭示，神经元在衰老和疾病过程中不断累积体细胞突变，这些突变可能影响转录调控，从而增加功能障碍和疾病风险。与此同时，单核RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学进一步拓展了对脑细胞状态的解析能力，得以分辨不同类型脑细胞在老化过程中的特异性变化，这为厘清大脑健康衰老的内在机制提供了可能【3,4】。

近日，马萨诸塞大学陈医学院Michael Lodato和翁志萍实验室合作在Nature杂志发表了题为Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain 的研究文章，综合运用scWGS、snRNA-seq和空间转录组学等技术，系统解析了衰老过程中前额叶皮层的基因表达和基因组变化。结果表明，衰老并未改变细胞身份，但代谢与翻译相关的 管家基因 在40岁后普遍下调，核糖体和线粒体功能衰退，抑制性神经元活动性削弱。scWGS发现神经元体细胞突变随衰老累积，表现为与转录活跃度相关的A1特征和偏低表达区域的A2特征。短而高表达的基因更易衰退，而长的神经元特异基因在拓扑保护机制下相对稳定。本研究系统揭示了人脑衰老的转录与基因组动态变化特征。

研究通过对19名年龄跨度从婴儿到百岁老人的供体前额叶皮层样本进行scWGS和snRNA-seq分析，并结合多重纠错荧光原位杂交（MERFISH）技术，探索了人类大脑衰老的细胞类型特异性变化。snRNA-seq共获得36万余个细胞核的转录组数据，识别出31个细胞群，包括兴奋性和抑制性神经元、小胶质细胞、少突胶质谱系、星形胶质细胞和内皮细胞，并通过MERFISH在空间水平上验证了这些亚群的真实性。这种多组学并行分析，使得转录变化、基因组突变和空间定位得以互相印证，大幅提高了分析结论的可靠性。

分析结果显示，在非病理性衰老过程中，神经元与胶质细胞的总体比例保持稳定，兴奋性与抑制性神经元的平衡并未出现系统性改变，也没有发现神经元亚型的缺失或反应性小胶质的扩增。这意味着老年大脑的基本细胞构成框架未被打破。然而，在婴儿期，研究观察到一些特有的细胞群体，其中包括表达神经发育和迁移相关基因的兴奋性神经元与星形胶质，这些细胞显示了介于发育和成熟之间的状态，并显示正确的皮层分层定位。少突前体细胞随着年龄减少，而成熟少突胶质细胞比例上升，提示少突谱系虽然分化活跃，但更新能力下降，可能导致老年个体生成新少突胶质细胞的潜力减弱。抑制性神经元方面，IN-SST细胞在老年样本中转录变异性显著增加，IN-SST和IN-VIP的标志基因SST和VIP表达水平下降，表明抑制性信号传导的效率在衰老中受到削弱。

在基因表达的整体变化上，研究发现衰老过程中下调基因数量远多于上调，尤其是在L2/3兴奋性神经元中表现最为明显。跨细胞类型普遍下调的基因涉及翻译、代谢、核糖体和胞内转运等核心功能。例如，核糖体大小亚基相关基因和线粒体电子传递链中核编码基因（除复合体II外）均显著下调。值得注意的是，这类下调趋势在40岁以后已经变得十分明显。同时，即时早期基因表达随年龄下降，提示神经元的活动性和代谢水平逐渐减弱。与此相对，神经元身份相关基因整体维持稳定，这说明衰老并未导致细胞身份的丧失，而是伴随着基本代谢与脑功能的逐步减弱。

在基因组层面，神经元体细胞单核苷酸变异（sSNVs）以大约每年15个的速率累积，其总体突变谱与COSMIC数据库的SBS5特征相似。进一步分析scWGS数据发现了两类不同的突变特征：第一类A1与供体年龄高度相关，每年大约累积12个突变，与基因表达水平正相关，突变富集于开放染色质和活跃调控区，并显示明显的转录链偏倚，表明转录过程本身使相关区域更易受到损伤和突变；第二类A2在婴儿神经元中比例更高，与发育期的嵌合突变及SBS30特征相似，突变主要集中在低表达基因和基因间区，提示其可能与氧化应激及胞嘧啶脱氨基等机制有关。A1在衰老过程中主导突变积累，而A2反映出发育期遗留并在低转录活性区域延续的突变模式。

多重回归分析进一步揭示了基因长度与表达水平在衰老中的重要作用。高基线表达的基因更容易在老年阶段表达下降，而基因越长，其表达越可能维持甚至略有增加。这一效应在神经元中尤为显著，而在胶质细胞中较弱。短而高表达的管家基因在衰老中受到显著下调，且sSNV发生率更高；相对而言，神经元特异性的长基因整体稳定，并未表现出与突变率的显著相关性。神经元中拓扑异构酶TOP1和TOP2B及其互作因子的高表达，可能帮助缓解长基因在持续转录过程中产生的拓扑压力，从而提供保护。因此，基因长度、表达强度和DNA修复机制的耦合关系，共同塑造了衰老大脑中转录组的细胞类型特异性变化。

综上所述，本研究描绘了人类前额叶皮层随年龄增长的全景式变化。非病理性衰老并未导致细胞身份的丧失，但在细胞代谢和功能层面表现出系统性下降：翻译和能量代谢程序普遍下调，即时早期基因响应减弱，抑制性神经元的活动性下降。基因组突变与基因表达之间出现一致性耦合，A1和A2两类突变特征分别指向转录活跃区域和低表达区域的突变积累。最终，短而高表达的管家基因更易衰退，而神经元特异性的长基因则在保护机制下保持稳定。这一框架不仅揭示了大脑健康衰老的分子逻辑，也为理解神经退行性疾病的发生机制提供了重要线索。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09435-8

参考文献

1. Lopez-Otin, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. Kroemer, G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell186, 243 278 (2023).

2. Ham, S. Lee, S. V. Advances in transcriptome analysis of human brain aging. Exp. Mol. Med.52, 1787 1797 (2020).

3. Luquette, L. J. et al. Single-cell genome sequencing of human neurons identifies somatic point mutation and indel enrichment in regulatory elements. Nat. Genet.54, 1564 1571 (2022).

4. Lodato, M. A. et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science359, 555 559 (2018).

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