颠覆“一胖毁所有”！最新研究：带这种“肥胖基因”缺陷，胖却血脂低、心血管风险降，大脑才是幕后调度官

来源：100医药网 2025-10-22 14:47

来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究发现，一种导致严重肥胖的基因缺陷：黑皮质素4受体（MC4R）的缺失竟会让人“胖而少病”，不仅血脂、血压更低，连心血管风险也显著下降。

一胖毁所有 这句俗语在健康领域似乎尤其应验，如今，全球有超过10亿人受肥胖困扰，中国成年居民超重肥胖率已超过50%。肥胖常与高血脂、、心脏病如影随形，被视为心疾病的 头号推手 。然而自然界总有例外。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为 Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk 的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究发现，一种导致严重肥胖的基因缺陷：黑皮质素4受体（MC4R）的缺失竟会让人 胖而少病 ，不仅血脂、血压更低，连也显著下降！这种 胖却健康 的悖论，不仅改写了我们对肥胖与心血管关系的认知，更给心血管疾病防治指出了新方向。

一边催胖，一边护心

MC4R是大脑里调控食欲与能量平衡的 总开关 ，它像精密的调度员，既控制我们 想吃多少 ，还管 脂肪该存哪 。一旦这个基因发生 LOF 突变，信号通路失灵，人会从小食欲旺盛、体重飙升，患上早发性严重肥胖 研究在 肥胖遗传研究（GOOS） 队列的 7719 人中，筛选出 316 名携带MC4RLOF 突变的先证者，其中 248 人是杂合突变，65 人是双等位基因突变（56 人纯合、9 人携带两种不同突变），双等位基因携带者的 BMI 和 BMI 标准差（SDS）比杂合者更高，肥胖程度更重。

但奇怪的是，这些 天生胖 的人，代谢指标却格外友好。和英国生物样本库中 33.6 万名无MC4R突变者相比，MC4R缺陷者在调整体重后，总胆固醇、LDL（低密度脂蛋白， 坏胆固醇 ）和甘油三酯水平显著更低；即便是英国生物样本库中随机携带MC4RLOF 突变的人，在排除体重影响后，心血管疾病风险也未升高（OR 值 0.997-1.034），反而高血压风险下降，血压药使用率更低。更意外的是，研究还发现MC4R的两种 增益突变 （Val103Ile、Ile251Leu） 这类突变不会导致肥胖，反而让携带者 BMI 更低，同时拥有更高的 HDL（ 好胆固醇 ）、更低的甘油三酯，甚至心梗风险也下降，进一步证实MC4R通路对代谢的保护作用。

三重实验拆穿 胖却健康 的真相

为避免偶然，研究团队设计了三重验证，层层揭开MC4R缺陷的护心机制。第一重是临床队列对比：在 GOOS 队列中，MC4R缺陷者不仅血脂低，青少年时期的舒张压也比同龄同 BMI 的普通肥胖者更低，成年后血压优势依然存在；甚至 18q21.32 染色体片段缺失（包含MC4R基因）的携带者，童年时 偏胖 的比例也更高，但代谢风险未升。

第二重是大样本复刻：在英国生物样本库的 42 万余人中，通过全外显子测序确认，78 个已验证的MC4R LOF 突变携带者，即便体重超标，总胆固醇、LDL 和甘油三酯仍比非携带者低，且未出现肥胖常见的 代谢综合征 倾向，而那些肥胖但无MC4R突变、且肥胖多基因风险评分（PGS）高的人，心血管风险却升高 17.5%（OR=1.175），形成鲜明对比。

在GOOS队列中发现的MC4R基因变异

第三重是餐后脂肪代谢追踪：让 11 名MC4R缺陷者和 15 名年龄、性别、BMI 匹配的对照者，吃下含 674 千卡、60% 脂肪的高脂餐，连续 6 小时监测血脂和代谢变化。结果显示，MC4R缺陷者餐后 富含甘油三酯的脂蛋白（TRL） 上升幅度更小 甘油三酯的曲线下面积（AUC）仅 92 49 mmol・L⁻ ・min⁻ ，远低于对照组的 156 90 mmol・L⁻ ・min⁻ ，峰值更是降低 50%（0.49 0.14 mmol・L⁻ vs 0.85 0.39 mmol・L⁻ ）。

更关键的是代谢组学发现：MC4R缺陷者餐后中长链脂肪酸（如 C12:0、C14:0、C16:0）后期升高更明显，说明脂肪分解更充分；而普通肥胖者会积累的单酰甘油、二酰甘油（易导致肝脏、血管脂肪异位沉积）却显著减少。同时，TRL 中的载脂蛋白 B100（apoB100，反映脂蛋白数量）峰值出现时间更早（160 134 分钟 vs 296 64 分钟），意味着身体清除餐后脂肪的速度更快，减少了脂肪对血管的长期损伤。

大脑才是 脂肪调度总指挥

过去我们以为脂肪代谢是肝脏和肠道的 主场 ，但这项研究证实，大脑通过MC4R通路掌控全局。MC4R主要分布在下丘脑，通过突触连接交感神经系统（SNS），直接调控肝脏和脂肪组织的脂质代谢：当MC4R缺陷时，SNS 活性降低，一方面减少肝脏分泌 坏胆固醇 ，另一方面可能增加肝脏 LDL 受体的数量 LDL 受体是清除血液中 坏胆固醇 的关键 抓手 ，受体增多意味着坏胆固醇被清除得更快。

研究还推测，MC4R可能通过调控PCSK9（一种会降解 LDL 受体的蛋白）发挥作用：PCSK9减少，LDL 受体就能更活跃地清除坏胆固醇，这一机制和现有降胆固醇药物（如 PCSK9 抑制剂）的原理不谋而合。此外，MC4R缺陷者脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶（LPL）活性升高，能加速餐后脂肪分解储存，进一步减少血管负担，这就像给脂肪找了 安全仓库 ，避免它们在血液中 游荡 引发问题。

不是所有肥胖都 安全

这项研究并非说 肥胖无害 ，而是揭示了 代谢健康型肥胖 的一种关键机制 MC4R缺陷是特殊情况，其护心效果依赖于基因背景，不能推广到所有肥胖人群。但它的价值在于，首次在人体中证实 大脑MC4R通路是独立于体重的血脂调控枢纽 ：未来或许能开发 精准药物 ，不只是像现有MC4R激动剂（如司美格鲁肽）那样减重，还能模拟MC4R缺陷对血脂的保护作用，让减肥困难的人也能降低心血管风险；甚至针对PCSK9或 SNS 的调控，为心血管疾病提供新靶点。

更值得关注的是，研究团队在另一项伴随研究中发现，双 GLP-1/GIP 受体激动剂替尔泊肽（tirzepatide），能有效帮助MC4R缺陷者减重，这意味着即便有基因缺陷，也能通过药物控制体重，再结合MC4R通路对血脂的保护，未来可能实现 减重 + 护心 的双重效果。

就像研究负责人所说： 我们不必再执着于 必须瘦 ，而是追求 代谢健康 。 对于那些挣扎在减肥路上的人，这项研究带来了温暖的启示 未来或许不用瘦成 闪电 ，也能通过调控MC4R通路，拥有健康的心血管。当然，这并非鼓励肥胖，而是让我们看到：肥胖与健康的关系远比想象中复杂，精准靶向基因通路，才是破解 胖与病 难题的关键。（100yiyao.com）

参考文献：

Zorn, S., Bounds, R., Williamson, A. et al. . Nat Med (2025). doi：10.1038/s41591-025-03976-1.

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