Cell：釜底抽薪？！切断一条神经，竟能中止癌症的致命消耗？

失控的电线 ：当身体的通讯系统被癌症劫持

我们的大脑与身体各个脏器之间有一条至关重要的通讯电缆，它实时传递着饥饿、饱腹、能量状态和炎症等关键信息。这条电缆就是迷走神经 (vagus nerve)，作为第十对脑神经，它是连接中枢与外周最长的、分布最广的神经通路，堪称人体的 信息高速公路 。它像一位不知疲倦的信使，调控着我们的心率、消化、呼吸乃至免疫反应。尤其重要的是，它在大脑-肝脏轴 (brain-liver axis)中扮演着核心角色，将大脑的指令传达给负责新陈代谢的 化工厂 肝脏。

在健康状态下，这条通讯线路运行良好，一切井然有序。但如果这条线路出了问题呢？研究人员敏锐地推测，在癌症恶病质这个全身性的代谢紊乱中，迷走神经这条关键的通讯线路可能被 劫持 了。为了验证这个大胆的设想，他们构建了两种经典的癌症恶病质小鼠模型：路易斯(Lewis lung carcinoma, LLC)模型和原位 (pancreatic cancer, KPC)模型。随后，他们利用精密的神经电图(electroneurogram, ENG)技术，直接 窃听 了这些患癌小鼠迷走神经肝脏分支的电信号。

结果令人震惊。与健康小鼠平稳的神经信号相比，患癌小鼠的迷走神经信号变得异常 嘈杂 和 混乱 。具体数据显示，信号的均方根 (root mean square, RMS)值显著升高，在LLC模型和KPC模型中均超过了1.5微伏 ( V)，而健康小鼠则低于1.0微伏。RMS值的升高，通俗地讲，意味着这条神经电缆的整体 功率 或 活动性 在增加，它正处于一种过度活跃的状态。然而，更有趣的是，单个神经脉冲的强度，即峰峰值振幅 (peak-to-peak amplitude)，却显著降低了，从健康小鼠的约2.0微伏下降到患癌小鼠的不足1.5微伏。

这是一个看似矛盾却极其关键的发现。它表明，迷走神经并非简单地增强了信号，而是其信号模式发生了根本性的改变 信号变得微弱但极其频繁，整体表现为一种无序的、高强度的 噪音 。这就好比一根失控的电线，不断发出微弱却持续的杂乱信号，向身体传递着错误的、灾难性的信息。这种状态，研究人员称之为迷走神经 (vagal dysfunction)。正是这种功能障碍，可能构成了癌症恶病质发生的上游驱动力。

炎症的 火花 ：谁点燃了神经失控的导火索？

找到了 失控的电线 ，下一个问题自然是：是什么导致了这条通讯电缆的故障？研究人员将目光转向了癌症的另一个标志性特征 全身性炎症 (systemic inflammation)。肿瘤本身就像一个 纵火犯 ，不断释放各种炎症因子，在全身范围内煽风点火。会不会是这些炎症因子 腐蚀 了迷走神经，导致其功能失常？

研究团队重点关注了一种名为CCL2 (Chemokine (C-C motif) Ligand 2)的细胞因子。CCL2，也被称为单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)，是一种强大的促炎细胞因子，如同一个 招募信号 ，能够将免疫细胞吸引到肿瘤、肝脏乃至大脑等多个组织。研究人员检测后发现，在LLC和KPC两种癌症模型中，小鼠大脑、脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF)和血清中的CCL2水平均显著升高。例如，在癌症诱导14天后，患癌小鼠血清中的CCL2浓度接近2 ng/mL，而健康小鼠几乎检测不到。

更重要的是，这种CCL2水平的飙升与迷走神经的异常活动在时间上高度吻合。进一步的实验表明，CCL2可以直接点燃神经元的 火焰 。研究人员在体外培养的原代迷走神经元中加入了CCL2，结果发现这些神经元的电活动显著增强。这意味着，高水平的CCL2确实能够直接刺激迷走神经，使其变得过度兴奋。

为了将这一发现与临床联系起来，研究团队分析了胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)患者的血清样本。结果再次印证了小鼠模型中的发现：与未发生恶病质的患者相比，出现恶病质的PDAC患者血清中的CCL2水平显著更高，超过了300 pg/mL。并且，CCL2的水平与患者的体重减轻程度呈现出明显的负相关 CCL2越高，体重掉得越厉害。同时，作为迷走神经主要神经递质的乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh)水平也相应升高，并与恶病质的发生时间呈负相关，即ACh水平越高的患者，从确诊癌症到出现恶病质的时间越短。

为了给这个论点画上一个完美的句号，研究人员使用了一种名为Bindarit的药物，它可以特异性地阻断CCL2的活性。在患癌小鼠身上使用Bindarit后，奇迹发生了：小鼠的体重减轻得到缓解，食欲不振的行为得到改善，肌肉萎缩也减轻了。尽管它未能显著延长小鼠的最终生存期，但这一系列症状的改善有力地证明，由CCL2介导的神经炎症确实是驱动迷走神经功能障碍并最终导致恶病质的关键一环。这个发现构建了一条清晰的逻辑链：

肿瘤 全身性炎症 (CCL2升高) 迷走神经功能障碍 (过度活跃) 恶病质

剪断线路 ：外科手术带来的意外惊喜

既然已经确定了问题出在迷走神经这条 失控的电线 上，一个直接而大胆的想法便应运而生：如果我们直接剪断这条线路，会发生什么？这听起来有些极端，但在科学探索中，这种 破坏性 的实验往往能最直接地揭示因果关系。于是，研究人员进行了一项关键实验 右颈迷走神经切断术 (right cervical vagotomy)。

为什么选择右侧？因为迷走神经并非完全对称，左右两侧的神经纤维在支配内脏器官上各有侧重。以往的研究提示，右侧迷走神经在调节由肠道信号触发的代谢和食欲方面扮演着更重要的角色。研究人员在患癌小鼠（LLC和KPC模型）颈部，小心翼翼地切断了右侧的迷走神经，并与接受假手术（仅暴露神经但不切断）的患癌小鼠进行对比。

实验结果堪称惊艳。首先，从外观上看，接受了假手术的患癌小鼠普遍表现出典型的恶病质症状：毛发杂乱、弓背蜷缩、精神萎靡。而切断了迷走神经的患癌小鼠，尽管体内同样携带着肿瘤，但它们的精神状态和身体姿态却与健康小鼠无异，显得更有活力。

更重要的数据来自体重的变化。假手术组的患癌小鼠体重持续下降，LLC模型的小鼠在40天左右体重下降了近20%。而接受了迷走神经切断术的小鼠，它们的体重在整个实验周期内基本保持稳定，与健康小鼠的体重曲线几乎重合。值得注意的是，这种体重的维持并非因为肿瘤变小了 两组小鼠的肿瘤生长速度并无显著差异。这意味着，迷走神经切断术成功地将恶病质的进展与肿瘤负荷 解耦 了。换句话说，它打破了 肿瘤越大，消耗越重 的魔咒。

这种保护作用是全方位的。进一步的分析显示，迷走神经切断术不仅保护了体重，还显著地阻止了肌肉和脂肪的流失。在假手术组中，小鼠的腓肠肌 (gastrocnemius muscle)纤维横截面积显著萎缩，平均面积从健康小鼠的1400平方微米 ( m )减少到不足800 m 。而在手术组，这一数值得到了显著的恢复，维持在1200 m 以上。与之对应，小鼠的握力 (grip strength)也得到了保护，从假手术组的约120克 (g) 恢复到了接近健康小鼠的160克水平。

最令人振奋的是生存期的延长。在LLC模型中，假手术组的小鼠平均生存期约为45天，而接受了迷走神经切断术的小鼠，其生存期被显著延长，许多小鼠存活超过55天。在更为凶险的KPC胰腺癌模型中，效果同样显著。这一发现有力地证明，阻断从大脑到外周的异常迷走神经信号，能够有效地逆转恶病质的致命进程，为生命赢得宝贵的时间。

肝脏的 求救 ：解密代谢紊乱的核心机制

切断迷走神经为什么能产生如此神奇的效果？答案隐藏在身体的新陈代谢指挥中心 肝脏之中。肝脏负责合成蛋白质（如白蛋白）、调节血糖、代谢脂肪和排泄毒素，是维持机体稳态的关键。在恶病质状态下，肝脏的功能会发生严重紊乱。研究人员将目光锁定在了一个关键的 总开关 上 肝细胞核因子4 (Hepatocyte Nuclear Factor 4 , HNF4 )。

HNF4 是肝脏中一个至关重要的转录因子 (transcription factor)，它像一个分子司令官，调控着数千个与肝脏功能相关的基因的表达，包括蛋白质合成、尿素循环和脂肪酸代谢。研究人员之前的研究已经发现，在其他癌症模型中，恶病质的发生与肝脏HNF4 的耗竭密切相关。

在这项研究中，他们发现LLC肺癌同样会导致小鼠肝脏中HNF4 蛋白水平的 清零式 下降，几乎完全消失。与之相伴的是，由HNF4 调控的尿素循环关键酶 鸟氨酸氨基甲酰转移酶 (ornithine transcarbamylase, OTC)的水平也急剧下降。这解释了恶病质患者为何会出现严重的蛋白质代谢紊乱。

那么，HNF4 的耗竭与迷走神经的过度活跃之间有何关联？研究人员进行了一项巧妙的体外实验。他们将迷走神经的主要神经递质 乙酰胆碱 (ACh)，直接加入到培养的人类肝细胞中。结果发现，ACh的加入显著抑制了HNF4 的蛋白和基因表达。这表明，迷走神经的过度活跃，通过释放过量的ACh，可以直接 关闭 肝脏中的HNF4 这个总开关。

为了证明HNF4 的缺失本身就足以引发恶病质，研究人员做了一个更为直接的实验。他们利用腺相关病毒 (adeno-associated virus, AAV)作为载体，在健康小鼠的肝脏中特异性地敲低了HNF4 的表达。惊人的是，这些没有患癌、仅仅是肝脏HNF4 水平下降的小鼠，竟然也出现了典型的恶病质症状 体重下降、脂肪和肌肉量减少，以及肌肉萎靡相关基因的表达上调。

至此，一条完整而清晰的分子机制链条被完美构建：

癌症 CCL2升高 迷走神经功能障碍 释放过量ACh 肝脏HNF4 耗竭 肝功能紊乱 恶病质

而迷走神经切断术的成功，正是因为它从上游切断了这条灾难性的信号链。手术后，研究人员检测了小鼠的肝脏，发现HNF4 和OTC的水平都得到了显著的恢复。肝脏功能也随之改善，血清白蛋白水平回升，多种关键的支链氨基酸 (branched-chain amino acids)水平也恢复正常。这不仅解释了手术为何有效，也为开发更具临床转化潜力的疗法指明了方向。

温柔的 触碰 ：无需手术刀的神经调控

外科手术虽然在动物实验中取得了巨大成功，但对于身体极度虚弱的恶病质患者而言，这显然不是一个理想的治疗方案。我们需要一种更安全、更，甚至无创的方法来阻断这条 失控的电线 。这正是生物电子医学 (bioelectronic medicine)大放异彩的领域。研究人员开发了一种巧妙的电子装置，旨在实现对迷走神经的电学阻断。

他们首先尝试了可植入式低频交流电阻断 (low-frequency alternating current block, LFACb)技术。这套系统包括一个微型电极，可以像一个精巧的 钩子 一样挂在小鼠的右颈迷走神经上，并通过一个植入皮下的无线接收装置来接收指令。当设备启动时，它会发出一系列特殊波形的低频电流，这种电流能够 干扰 神经信号的正常传导，从而实现 功能性 的神经阻断，效果类似于外科切断，但却是可控和可逆的。

为了测试这种方法的长期效果，研究人员在患癌小鼠（LLC和KPC模型）肿瘤生长到一定阶段，即出现早期恶病质迹象后，开始每天给予30分钟的LFACb治疗。接受LFACb治疗的小鼠，其体重下降趋势被有效遏制，身体状况得到显著改善。它们的肌肉萎缩程度显著减轻，握力等功能性指标也恢复到接近健康小鼠的水平。更重要的是，与假治疗组相比，LFACb治疗显著延长了小鼠的生存时间。在LLC模型中，对照组的平均生存期约为48天，而LFACb治疗组的平均生存期达到了近60天。

这种非侵入性的神经调控不仅改善了生理指标，还对小鼠的行为产生了积极影响。恶病质通常伴随着抑郁和社交回避等行为。研究人员发现，接受LFACb治疗的小鼠在开放场地测试 (open field assay)中变得更加活跃，在三箱社交测试 (three-chamber social assay)中也表现出更强的社交意愿。它们的食欲也得到了改善，每日进食量显著增加。

未来已来：一张 创可贴 开启的治疗新篇章

尽管植入式设备已经比外科手术前进了一大步，但研究人员的雄心不止于此。他们追求的是一种真正无创、方便、能让患者在家中自行使用的疗法。为此，他们开发出了一种更为革命性的技术 经皮低频交流电阻断 (transcutaneous LFACb, tLFACb)。

这项技术的核心是一个柔性的、可粘贴的电极片，外形酷似一张 创可贴 。这张特殊的 创可贴 内部印刷着石墨烯导电电路，使用时只需涂上导电凝胶，然后贴在颈部右侧迷走神经走行的皮肤表面即可。通过外部的无线信号发射器，它就能将特定的低频电流传递到皮下，实现对迷走神经的无创调控。

这听起来像是科幻电影里的情节，但它确实奏效了。研究人员在患癌小鼠身上测试了这张 创可贴 的效果。每天30分钟的tLFACb治疗，完美复刻了植入式设备和外科手术的所有益处。接受tLFACb治疗的小鼠体重稳定，肌肉得以保留，握力增强，活动和社交行为恢复正常，生存期也得到了显著延长。

更令人兴奋的是，这种无创疗法与传统化疗药物（如顺铂）联用时，展现出了一加一大于二的协同效应。在KPC胰腺癌模型中，单独使用化疗或单独使用tLFACb都能延长小鼠的生存期，但效果有限。而当两者联合使用时，小鼠的生存获益被大大提升，其平均生存期几乎是未治疗组的两倍。这表明，tLFACb不仅能对抗恶病质本身，还能通过改善患者的全身状况，为化疗等其他抗癌治疗创造更好的条件，从而实现 双赢 。

为了验证这项技术在更接近人体的尺度上是否可行，研究团队还在猪的身上进行了概念验证实验。结果显示，这张 创可贴 同样可以安全有效地阻断猪的迷走神经信号，且不会引起心率、呼吸或体温的异常变化，皮肤和内部器官也未见任何损伤。这一系列的实验，从分子机制到动物模型，再到临床前的大动物验证，为tLFACb技术作为一种全新的癌症支持疗法铺平了道路。

新的对话：倾听我们身体的 电路语言

这项发表于《细胞》的研究，远不止是发现了一种潜在的恶病质新疗法。它更深远的意义在于，它彻底改变了我们看待癌症恶病质，乃至看待疾病本身的视角。它告诉我们，疾病的发生并非孤立于某个器官或系统，而是源于身体内部复杂通讯网络的失衡。

这项研究将癌症恶病质从一个纯粹的 代谢问题 重新定义为一个复杂的 神经-免疫-代谢 轴功能障碍的综合征。它揭示了大脑、迷走神经和肝脏之间这条至关重要的通讯线路，在癌症的病理生理过程中扮演了何等核心的角色。CCL2介导的神经炎症是导火索，迷走神经的过度活跃是放大器，而肝脏HNF4 的耗竭则是最终导致代谢崩溃的执行者。

通过 切断 或 调控 迷走神经这条关键线路，研究人员不仅找到了一个极具潜力的治疗靶点，也为生物电子医学在肿瘤领域的应用打开了一扇全新的大门。相比于传统的药物疗法，这种基于电信号的 神经调控 疗法具有高度特异性、可调节性和潜在的更少副作用。它并非直接杀死，而是通过 重置 身体失调的通讯系统，恢复机体的内在平衡，从而为患者创造更好的生存条件和生活质量。

未来，癌症患者在接受化疗的同时，只需在颈部贴上一张智能 创可贴 ，就能有效对抗恶心、食欲不振和体重下降，以更强的体魄和更好的精神状态去迎接抗癌的挑战。这不再是遥不可及的梦想。这项研究提醒我们，在与癌症这场艰苦的战斗中，我们不仅要关注 敌人 （肿瘤），更要学会如何修复和增强我们自己身体的 防御系统 和 通讯网络 。这或许正是通往真正意义上战胜癌症的必经之路。

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