多篇文章提醒多发性硬化的发病缘由与医治计划

弗吉尼亚年夜学医学院的一项新研讨提醒了多发性硬化产生的症结身分。这一发明为设计针对多发性硬化的医治办法供给了新的门路。

在该研讨中，迷信家们猜想被称为“少突胶质细胞祖细胞”的细胞有助于多发性硬化的产生与成长。这些神经胶质细胞约占年夜脑和脊髓全体细胞量的5％，它们可以经过分化发生髓磷脂细胞（髓磷脂细胞可以排泄髓磷脂，对神经细胞起到绝缘感化）。

在多发性硬化症中，人体的免疫零碎进击髓磷脂，招致神经零碎逐步损失功效，该疾病在全世界规模内影响超越200万人。 （多发性硬化是年老人中最罕见的神经零碎疾病，确诊年纪平日在20至50岁之间。）

此前研讨以为，在多发性硬化患者中，这些祖细胞不克不及无效地分化发生髓磷脂细胞。但是，UVA的Alban Gaultier博士及其团队则发明这些祖细胞也正在“积极介入”免疫零碎对髓磷脂的进击。

博士生AnthonyFernández-Casta eda说：“这种细胞具有调理炎症情况的感化。”

基于这一最新发明，大夫可以经过掌握年夜脑外部的炎性情况，以防止神经变性并增进年夜脑修复。实践上，试验室研讨曾经证实：阻断祖细胞的感化可以削减炎症水平，并有助于髓磷脂的恢复。

UVA的神经迷信系及其脑免疫学和神经胶质瘤中间（BIG）的Gaultier说明说：“在多发性硬化中，我们有很多办法可以调理免疫进击，但实践上我们没有增进年夜脑修复的办法。”但是，思索到这些祖细胞在年夜脑中起着多种感化，不克不及仅仅将其活性封闭或直接删除，我们须要开辟一种加倍精密的办法。

DOI: 10.1073/pnas.1905762116

研讨人员以为，假如这项发明在人体研讨中获得证明，那么将这些T细胞作为靶点可以改良多发性硬化的症状。波士顿儿童病院细胞与分子医学筹划的Eileen Remold-O"Donnell博士以为，这一发明还能够实用于其他方式的本身免疫性脑脊髓炎以及炎性关节炎。

她的前博士后研讨员，论文的第一作者Remold-O"Donnell和Lifei Hou博士已请求了这项任务的专利，并成立了一家名为Edelweiss Immune，Inc.的公司。

“我们曾经在小鼠中证实了可以靶向这些细胞以到达清除症状的目标，”该公司担任人Remold-O"Donnell说。“我们不晓得这种办法能否实用于一切的多发性应硬化病例，然则在疾病的晚期炎症阶段以及疾病好转时代靶向新构成的细胞方面能够无效。”

普通而言，已知T帮助细胞可驱动多发性硬化，从而调和对笼罩神经纤维的维护性髓鞘的进击。然则，有很多分歧类型的T帮助细胞。比来的研讨指出了TH17细胞，但某些TH17细胞似乎与多发性硬化有关。

这项新研讨找到了一群带有CXCR6标志的Th17细胞。这些细胞正在疾速增殖而且具有十分年夜的毁坏力，可以发生直接毁坏细胞和其他卵白质的炎性分子，包含GM-CSF等。

研讨标明，这些细胞还发生称为SerpinB1（Sb1）的卵白质，后者的存在关于多发性硬化症状是必须的。当在小鼠多发性硬化模子的T细胞中遗传删除Sb1时，存活上去的免疫细胞渗入脊髓的数目产生分明降低，与对比小鼠比拟，该疾病获得了缓解。研讨小组随后持续证实，可以随便地用靶向CXCR6外表卵白的抗体判定出这些含有Sb1的细胞。

为了查询拜访CXCR6阳性细胞能否与人类疾病相干，Remold-O"Donnell和Hou与波士顿儿童免疫和精神病学部分的大夫以及布里汉姆妇女病院的风湿病学家协作，取得了从炎性本身免疫性关节炎患者的关节腔中提取的样本。他们在发炎的关节中发明了CXCR6 +细胞程度降低。相反，来自关节炎患者的血液没有CXCR6 +细胞程度上升的情形。

当研讨小组应用单克隆抗体靶向CXCR6时，无害细胞根本消逝了，小鼠的相干症状也获得了无效防止。

研讨人员以为，靶向清除CXCR6 +细胞的医治可以加重多发性硬化以及能够的其他本身免疫性疾病，同时很年夜水平上坚持其他T细胞免疫进攻才能的完好。新公司Edelweiss Immune将持续停止这项研讨。

DOI: 10.1126/science.aav7188

依据比来在《Science》杂志上揭橥的最新研讨成果，研讨者们找到了多发性硬化的新型致病机制。在一项对115,803名个别的研讨中，作者肯定了人类基因组中233个位点，这些位点与MS的发病有关。该研讨是迄今为止在MS范畴中最年夜范围的，它基于47,429名MS患者和68,374名安康个别的DNA样本。研讨成果证明此前的结论，并为多发性硬化发病的分子机制供给了丰厚的新见地：似乎外周血和脑中很多分歧免疫细胞类型的功效妨碍招致一系列免疫反响的产生，最终招致脑部炎症和神经变性。

该研讨的次要研讨人员Philip De Jager博士是纽约市哥伦比亚年夜学欧文医学中间多发性硬化症中间以及转化与盘算神经免疫学中间的担任人，他以为：“该研讨标明这一疾病并非由单一免疫细胞类型惹起，而是由免疫零碎普遍功效妨碍惹起的。”在此之前，研讨者们发明骨髓、血液中的免疫细胞关于多发性硬化的产生起着至关主要的感化。此外，小胶质细胞，即人类年夜脑中的免疫细胞，也被以为与疾病的产生有关。然则，简直没有证据标明其他年夜脑细胞（例如年夜脑中的神经元）与多发性硬化之间的关系。

另一介入该研讨的研讨者，来自哈佛年夜学的Nikolaos Patsopoulos博士说：“我们的研讨说明了多发性硬化的年夜约一半遗传特点。这项研讨经过判定基因组中具有多个遗传变异的几个区域，突显了遗传对招致多发性硬化产生的庞杂实质。此外，我们初次报道了X染色体上遗传变异与疾病的相干性。但是，要完整懂得人类基因组若何介入MS，还有很多任务要做。”

DOI： 10.1371/journal.pgen.1008180

由英属哥伦比亚年夜学引导的一个国际研讨小组获得了一项迷信停顿，他们愿望这将招致多发性硬化症(MS)的预防医治的成长。

在表在《PLOS Genetics》杂志上的一项研讨中，研讨人员发明，在被诊断出患有多发性硬化症的家庭中，12个基因的渐变被以为在很年夜水平上招致了多发性硬化症的发病。

"这些基因就像灯塔，照亮了多发性硬化的本源地点，"研讨申报的第一作者、哥伦比亚年夜学医学院医学遗传学助理传授、迈克尔·史女士学者Carles Vilari？o-Güell说。

多发性硬化症是一种影响中枢神经零碎的疾病，来自免疫零碎的细胞进击并毁坏神经细胞的维护鞘。这种疾病往往招致残疾，并可对生涯质量发生严重影响。

在这项研讨中，研讨人员对三个或三个以上成员患病的来自34个家庭的病人一切已知的基因停止了测序，并反省了一切成员的基因变异。经过不雅察132例患者的基因，他们发明了12个基因渐变可招致过度高亢的本身免疫零碎攻髓鞘--年夜脑和脊髓神经四周的隔断层。

在被诊断出患有多发性硬化症的人群中，只要13%的人被以为具有这种疾病的遗传方式，但据估量，那些在这项新研讨中发明具有这种渐变的人，其平生中罹患多发性硬化症的几率高达85%。

Vilarino-Guell的目的是开辟具有已辨认渐变的细胞和植物模子，以模仿招致多发性硬化症患者发病的生物学进程，最终开辟出该疾病的预防医治办法。

"我们有针对多发性硬化症症状的医治办法，但没有针对其病因的疗法。患有多发性硬化症的人服用药物可以削减这种疾病的发生发火，然则这种疾病依然在成长。如今，有了这些渐变的常识，我们可以试着找出基本缘由。这些渐变提醒了一种招致多发性硬化家族炎症添加的罕见生物学进程。"

研讨人员愿望，这些发明有一天将为多发性硬化症患者带来特性化的医治，并为那些患病风险更高的人供给预防战略。

DOI： 10.1177/1352458519853473

瘦削是复发缓解型多发性硬化症(最罕见的一种疾病)的好转身分。意年夜利Pozzilli的I.R.C.C.S.神经医学精神病学和神经康复部分比来的一项研讨证明，脂质代谢能够在决议多发性硬化症的严重水平方面发扬感化。

这项研讨揭橥在《Multiple Sclerosis Journal》上，触及140名患者。研讨显示，瘦削患者在确诊时，呈现更高EDSS(扩大残疾情况量表)评分的风险更高。EDSS是一种评价多发性硬化症严重水平的常用对象。神经医学的研讨人员还从生物化学的角度研讨了多发性硬化症和超重之间的关系，剖析了中枢神经零碎的炎症程度和血液中的脂质浓度(胆固醇和甘油三酯)。

多发性硬化症是一个炎症进程，该研讨的作者将研讨重点放在了一些与炎症有关的分子上。脑脊液剖析(腰椎穿刺搜集)显示，瘦削患者的白细胞介素-6 (IL-6)和瘦素程度较高，这两种分子被称为炎症进程的增进因子。相反，具有抗炎感化的白细胞介素-13 (IL-13)下降。在血脂方面，较高的甘油三酯程度和较高的总胆固醇与高密度脂卵白胆固醇的比值与较高的IL-6程度有关。

神经医学的神经学家Mario Stampanoni Bassi说，"这项研讨证明瘦削与复发缓解型多发性硬化症症状的严重水平有关。特殊是脑脊液的剖析凸起了脂肪细胞发生瘦素的感化。先前的研讨标明瘦素直接介入代谢和炎症之间的庞杂关系。是以，我们的研讨成果标明，体重超标或血脂程度改动与中枢炎症添加有关，从而招致疾病的临床表示更差。"

"精确界说瘦削、血脂和多发性硬化症之间的关系很主要，" Tor Vergata University精神病学传授、神经外科主任Diego Centonze说。"体重和血脂异常与各类慢性炎症有关，但它们也是严厉依附生涯方法的身分。是以，特定的战略，如饮食或添加身材运动，能够会为改良多发性硬化症患者的病情摊平路途。而跟着工夫的推移，残疾人数会添加。"

DOI: 10.1073/pnas.1904931116

近日，加州斯坦福年夜学的Vaidehi Natu团队应用最先辈的年夜脑成像技巧，标明能够儿童的年夜脑并不像预期的那样薄。

此外，研讨重复标明，年夜脑皮层的某些区域（年夜脑的最外层）会跟着儿童的生长而变薄。研讨标明，关于儿童时代年夜脑皮层均匀3毫米厚的人群，到成年后相干区域厚度会降低接近1毫米。对此，研讨者们提出了各类假定来说明，例如，曾经肯定灰质细胞及其衔接区域经过“修剪”，可以增进年夜脑的效力。

本研讨标明，当应用定量MRI（或qMRI）停止测量时，年老人的年夜脑中发明了比之前不雅察到的更多髓鞘组织。髓磷脂是白质中的“白色成分”，它是一种脂肪鞘，可绝缘很多神经纤维并许可更快的神经传递。

在MPI CBS神经物理学系的Evgeniya Kirilina称 ``即便应用组织学办法，皮质在发育进程中变薄的现实也获得了证明。但因为同时呈现了髓鞘构成的进程，估量值能够会偏离。

该团队实践上正在研讨高视皮质中三个特别的年夜脑斑块。虽然它们十分接近，但每个都显示出共同的成长形式，是以强调了谨严说明的需要性。面部和文字辨认区域显示出上述的髓鞘构成后果，而地位辨认区域显示出分明的变薄但没有髓鞘构成的迹象，相反，它似乎在构造上产生了变更，并跟着工夫的流逝而增强。

这些新发明的寄义十分深远。关于数十年来的任务来说，须要从新审查并评价其精确性。例如，有年夜量文献标明，进修新技巧时皮质的厚度会产生变更。如今须要肯定髓鞘构成能否也起感化。此外，髓磷脂的降解可招致疾病的产生，这恰是多发性硬化症中产生的情形。像qMRI如许的更精确的测量技巧无望改良我们对此类疾病的检测，监测和医治。

DOI: 10.1038/s41588-019-0493-9 ,

比来，由来自Wellcome Sanger研讨所，葛兰素史克和Biogen等机构与公司的研讨者团队做出的研讨标明，与免疫疾病相干的，个别之间不计其数的DNA差别与特定类型免疫细胞的活化有关。

该研讨于9月23日揭橥在《Nature Genetics》杂志上，它将有助于减少对触及免疫疾病的分子靶点的搜刮规模，并能够招致寻觅开辟新疗法的药物靶标。

免疫零碎经过抵御沾染使我们坚持安康。然则，假如呈现成绩，免疫零碎中的细胞会毛病地惹起炎症，从而招致免疫疾病，例如哮喘，多发性硬化症和炎症性肠病（IBD）等的产生。这些疾病影响着全世界数百万人的安康，但尚不清晰免疫零碎触发的基本缘由。

先前的研讨发明，不计其数的遗传变更（称为遗传变异）在免疫疾病患者中比在安康人群中更为罕见。懂得这些遗传变更可认为免疫疾病的病因和生物学门路供给线索，并实时发明新的药物靶标。

这些遗传变异中的年夜部门都位于基因组中尚未被懂得的区域，并被以为介入调理免疫细胞的功效。除此之外，细胞因子释放的庞杂性，使得查明招致疾病的缘由极端艰苦。

Sanger研讨所和他们的协作者的研讨人员旨在懂得哪种免疫细胞形态对免疫疾病最主要，从而尽力寻觅哮喘和IBD等疾病的潜在新药物靶标。

在这项新研讨中，研讨小组研讨了来自安康意愿者的三品种型免疫细胞中基因组具有活性的区域，并针对触及分歧免疫疾病的一切遗传变异对这些地位停止了穿插反省。他们还添加了分歧的细胞因子，创立了总共55种分歧的细胞形态，以模拟免疫疾病的炎症并懂得旌旗灯号化学物资在这些细胞中的感化。

研讨标明，记忆T细胞的晚期活化与免疫疾病中触及的遗传变异DNA存在西类似的活泼特点。这标明这些T细胞的初始活化在疾病成长中很主要。令人诧异的是，研讨标明，细胞因子平日仅对DNA活性具有奥妙的影响，而在年夜多半所研讨的疾病中所起的感化较小。

惠康桑格研讨所和开放目的组织的论文的次要作者布拉戈耶·索斯克奇博士说：“我们的研讨是在与免疫疾病相干的遗传差别的配景下对免疫细胞和细胞因子旌旗灯号停止深度剖析的第一项研讨。我们发明疾病变异与记忆T细胞的晚期活化之间存在接洽，这标明调理这种晚期T细胞活化的成绩能够招致免疫疾病。”

doi:10.1016/j.cell.2019.07.050.

近年来，禁食计划已取得"和迷信界的存眷，但禁食不该被视为一种时髦。在一项新的研讨中，来自美国西奈山伊坎医学院的研讨人员发明，禁食可削减炎症，改良慢性炎症性疾病，同时不会影响免疫零碎对急性沾染作出的反响。相干研讨成果近期揭橥在Cell期刊上，论文题目为“Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool”。

固然急性炎症是一种有助于抵御沾染的正常免疫进程，然则慢性炎症能够对安康发生严重结果，包含心脏病、糖尿病、癌症、多发性硬化症和炎症性肠病。

论文通信作者、西奈山伊坎医学院精准免疫学研讨所所长Miriam Merad博士说，“已知热量限制会改良炎症和本身免疫性疾病，然则人们对削减热量摄入掌握炎症的机制却知之甚少。”

经过研讨人类和小鼠免疫细胞，Merad博士及其同事们发明间歇性禁食可削减称为“单核细胞”的促炎细胞释放到血液轮回中。进一步的研讨标明，在禁食时代，这些细胞进入“睡眠形式”而且比在进食的人群和小鼠中发明的单核细胞具有更低的炎性特征。

Merad博士说，“单核细胞是高度炎症性的免疫细胞，可招致严重的组织毁伤，而且因为人类比来几个世纪以来的饮食习气，它们在人体的血液轮回中的数目添加了。”

论文第一作者、西奈山伊坎医学院肿瘤迷信系博士后研讨员Stefan Jordan博士说，“思索到由慢性炎症惹起的一系列疾病以及受这些疾病影响的患者数目的不时添加，研讨禁食的抗炎感化具有宏大的潜力。”

这些研讨人员筹划持续测验考试说明禁食改良炎症性疾病的分子机制，这能够招致人们开辟出医治很多人类疾病的新型预防性医治战略。（100医药网100yiyao.com）