Nat Commun：免疫反省点克制剂耐药性与代谢掉衡有关

2019年10月21日讯 /BIOON /--Dana-Farber癌症研讨所与麻省理工学院(MIT)布罗德研讨所(Broad Institute of MIT)和哈佛年夜学(Harvard)协作的迷信家们申报称，应用反省点克制剂药物nivolumab医治后，一些癌症患者的代谢掉衡与免疫医治药物的耐药性和较短的生活期有关。

研讨人员表现，这种化学变更反应了癌细胞或免疫零碎在承受PD-1抗体药物nivolumab医治后的"顺应性抵御机制"，这种变更与早期和肾癌患者的存活率下降有关。氨基酸色氨酸转化成一种叫做犬尿氨酸的代谢物的变更越年夜，对生活的影响就越年夜。

图片起源：Nature Communications

"次要的信息是，在免疫反省点阻断后，癌症免疫医治中的代谢顺应能够是相干的，"Toni K. Choueiri医学博士说。代谢进程是机体内保持性命所必须的化学反响，如将食物转化为能量以运转细胞进程。

像nivolumab如许的反省点阻滞剂是一种药物，它可以释放对免疫反响的分子制动器，癌症平日应用这种制动器来回避免疫T细胞的进击。一个如许的分子制动器被称为PD-1。在一些病人和一些癌症类型中，这些药物曾经被证实在释放T细胞进击肿瘤方面十分无效，然则总的来说，这些药物只能协助一小部门病人。Dana-Farber泌尿生殖肿瘤Lank中间主任Choueiri说："学中最主要的成绩之一是，谁对古代PD-1克制剂有反响，谁没有反响。"

迷信家们研讨了癌症组织样本，以寻觅能够与反省点克制剂或多或少的影响相干的身分：个中包含在DNA中发明的癌症相干渐变的数目，以及与对反省点阻滞剂的反响相干的其他基因"特点"。迷信家们在以后研讨中发明的代谢变更可以在血液中停止测量--这是基于组织的测试的一个明显优势。

"这是一个有吸引力的选择，可以用来辨认与反省点阻滞剂医治相干的代谢变更的生物标志，"Dana-Farber和哈佛医学院(Harvard Medical School)的医学助理传授Giannakis说。"我们晓得推陈出新对免疫很主要，而犬尿氨酸(一种在年夜多半承受nivolumab医治的患者体内发明降低的化学物资)已知具有免疫克制感化。"

在这项研讨中，研讨人员剖析了三个自力的免疫医治实验的血液样本，并测量了医治开端前和医治进程中几个点的代谢物(介入代谢反响的化学物资)的变更。在患者中，78%的患者在医治的第周围色氨酸到犬尿氨酸的转化添加，26.5%的患者在医治的第周围添加超越50%。在肾癌患者中，nivolumab医治也与犬尿氨酸的降低有关。

剖析显示，黑色素瘤和肾癌患者中，nivolumab中色氨酸到犬尿氨酸的转化程度越高，存活率越低：特殊是，血液测试显示犬尿氨酸和色氨酸比添加超越50%的患者的均匀生活期为15.7个月，而那些这一比率较低的患者的均匀存活工夫超越39个月，对肾癌患而言这一数据辨别为16.7和31.3个月。

今朝研讨人员还不肃清毕竟PD-1反省点阻滞剂是若何使色氨酸转化为犬尿氨酸的。但是，一种被称为IDO的酶在从色氨酸分解犬尿氨酸的进程中起侧重要感化，这种酶在很多癌症中都存在。Dana-Farber的研讨人员指出，一项随机显示，仅应用IDO克制剂医治早期患者并没有发生阳性成果。但是，该研讨并没有不雅察这些患者的犬尿氨酸程度。研讨人员表现，他们的成果标明，将反省点障碍物与IDO克制剂结合应用能够"对反省点克制触发的犬尿氨酸通路激活的特定组患者无益"。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

Haoxin Li et al， ， Nature Communications (2019). DOI： 10.1038/s41467-019-12361-9