新型代谢克制剂药物无望延伸恶性儿童脑瘤患者的生活工夫

2019年10月31日 讯 /BIOON/ --近日，揭橥在国际杂志Translational Oncology和Clinical Cancer Research上的研讨申报中，来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中间（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的迷信家们经过研讨发明，60多年前，从泥土中初次别离的名为DON的药物或能延伸致逝世性儿童脑瘤小鼠模子的寿命，这种能表达高程度的MYC癌基因。

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表达MYC的非典范畸胎样/杆状肿瘤（AT/RT肿瘤）和髓母细胞瘤亚群固然罕有，但却具有较强的侵袭性，即便应用集中性的化疗和放疗，幸存患者数目依然较少。研讨者表现，患者的不良预后曾经开端迫使他们寻觅新办法，同以后疗法（手术、化疗和放疗）结合应用来医治癌症，有研讨证据标明，这些中发生卵白质和癌细胞所需能量的氨基酸代谢改动或许是临床迷信家们无望应用的一个无效靶点。

表达MYC的平日会添加症结氨基酸—谷氨酰胺的代谢，经过应用DON或DON药物前体来克制谷氨酰胺的代谢，研讨人员就能将移植人类癌细胞的小鼠的生活工夫延伸超越30%；DON于1956年初次从秘鲁的泥土平分离出来，其能阻断谷氨酰胺的特征使其成为了癌症疗法的症结靶点，研讨人员从未零碎性地检测过其在抵挡高表达MYC癌症中的感化后果。

以后研讨中，研讨人员赐与携带MYC高表达AT/RT细胞系的小鼠打针一周DON，成果发明，小鼠的均匀存活工夫从21天延伸到了36天，当将DON于化疗药物卡铂结合应用时能将小鼠寿命延伸至45天，随后迷信家们停止代谢试验标明，DON能阻断谷氨酰胺转化成为谷胱甘肽，谷胱甘肽是一种解毒物资，癌细胞能应用其来绕过卡铂的化疗效应，DON能剔除癌细胞中的谷胱甘肽，使得卡铂化疗感化加倍无效一些。在一周两次口服JHU-083医治表达MYC的髓母细胞瘤小鼠时，试验性的DON版天性更好的地停止代谢，并具有较低的毒性，在免疫缺点的小鼠中，其能将生活中值从21天延伸至28天，在免疫完好的小鼠中，其能将生活中值从16天延伸至25天。

搅扰异常代谢或许能无效感化癌细胞，但同时并不会对年夜脑和机体其它部位发生迫害影响，AT/RT是婴儿期最罕见的恶性脑瘤，其平日是用强化化疗和放疗的手腕停止医治，患者后均匀存活工夫缺乏一年，髓母细胞瘤则是儿童最罕见的一种恶性脑瘤，平日应用手术来移除病灶、或采取放疗和化疗手腕停止医治，髓母细胞瘤的MYC亚群（3群）患者往往预后较差，后患者5年存活率不到50%；相似地，AT/RT MYC亚群患者往往预后也较差，这类亚群往往极具恶性，也对化疗耐受，比拟其它亚群而言，这类患者的存活率往往更低。

研讨者Rubens表现，应用药物很难直接靶向感化MYC，其卵白联合位点往往单调且没有特点，研讨人员很难设计出一种与之婚配的小分子，是以他们就想辨别出一种药物来直接感化该靶点；为了寻觅MYC驱动的的弱点，研讨人员对来自患者机体表达MYC的AT/RT细胞系的代谢特征停止剖析，成果发明细胞依附于高程度的谷氨酰胺代谢来生活；为了克制癌症的代谢通路，研讨者开端转向应用DON来停止研讨，20世纪80年月时，DON在1期儿童癌症中表示出了必定的平安性。研讨者愿望将来有一天能将该药物参加到AT/RT尺度疗法中来下降患者对化疗的耐受性。

研讨者Rubens表现，代谢办法或许能用来辨认对DON疗法敏感的肿瘤（在对肿瘤停止活组织反省之前），应用MRI光谱学技巧或许就能准确定位年夜脑组织中谷氨酰胺的发生及其代谢副产品谷氨酸的峰值；当MRI扫描发明肿瘤中高比例的谷氨酰胺/谷氨酸盐时，就提醒癌症对DON变得敏感。在另一项研讨中，研讨人员对MYC驱动的髓母细胞瘤小鼠停止研讨，给其每周两次口服名为JHU-083的制剂，研讨者Raabe表现，开辟所谓的药物前体的根本道理就是最年夜限制地添加DON对年夜脑的穿透感化，同时下降其所发生的反作用，比方恶心和白细胞计数降低等。

研讨者表现，在免疫功效完好的小鼠中停止JHU-083的检测十分主要，由于这些小鼠可以完整模仿人类患者机体中的免疫情况，假如能将JHU-083或其它DON前体药物与对髓母细胞瘤发扬感化的药物相联合的话，研讨人员或许就无望延伸小鼠的寿命。下一步研讨者筹划在最佳的工夫将DON添加到医治系统中，同时说明JHU-083或其它DON前体药物若何与其它药物停止配对来医治儿童脑瘤。

最初研讨者Raabe说道，今朝DON前体药物在医治中的初期效应鼓舞人心，前期我们还将持续深化研讨来开辟新型疗法改良携带表达MYC的髓母细胞瘤患者的生活工夫。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Allison R.Hanaford，Jesse Alt，Rana Rais et al. ， Translational Oncology Volume 12， Issue 10， October 2019， Pages 1314-1322 doi：10.1016/j.tranon.2019.05.013