《天然》重磅!安进详解KRAS克制剂组合疗法研发偏向

本年是KRAS克制剂研讨年夜迸发的一年，安进（Amgen）公司在ASCO，世界肺癌年夜会和ESMO年夜会上连续不断地颁布KRAS G12C克制剂AMG 510在医治非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和阑尾癌患者的积极临床实验成果。本周，Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C克制剂MRTX849在首个临床实验中也表示出优越的疗效。而昨日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣告，将推进该公司的首款泛KRAS克制剂BI 1701963进入阶段。KRAS这一已经被以为“弗成成药”的靶点，迎来了新药开辟的高潮。

但是，安进的临床成果同时也标明，对AMG 510单药疗法的耐药性曾经在有些NSCLC患者中呈现，而在医治CRC患者时，AMG 510到达的部门缓解率只要不到10%。那么，组合疗法可否进一步加强AMG 510的医治后果，又应当选择哪些疗法与KRAS克制剂联用？

昔日，安进公司的研发团队在顶级迷信期刊《天然》上揭橥学术论文，具体引见了AMG 510的研发进程。值得留意的是，这篇论文不只包含了AMG 510的多项临床前和临床期实验成果，并且归入了研发团队对基于AMG 510的组合疗法的摸索。鉴于AMG 510的成果曾经颁布，药明康德内容团队将与读者分享文中关于AMG 510组合疗法的研讨成果。

AMG 510与其它靶向疗法的协同效应

同时应用靶向分歧旌旗灯号通路，或许统一旌旗灯号通路中分歧靶点的医治性药物可以加强抗癌疗法的疗效。BRAF和MEK克制剂联用可以加强医治患者的总生活期（OS）就是这一战略的胜利例证之一。基于这一战略，安进应用体外细胞培育零碎，对AMG 510辨别与靶向HER激酶，EGFR、SHP2、PI3K、AKT和MEK的克制剂组成的组合疗法的后果停止了检测。

实验成果标明，在携带KRAS G12C的细胞系（NCI-H358）中，AMG 510与多种靶向疗法发生协同感化，协同感化最强的药物组合包含AMG 510与HER激酶克制剂afatinib，SHP2克制剂RMC-4550，或MEK克制剂trametinib组成的组合疗法。

并且在癌症的植物模子中，低剂量的AMG 510与MEK克制剂联用，与单药疗法比拟，明显进步了抗后果。这些数据标明，将AMG 510与靶向MAPK旌旗灯号通路的克制剂联用，能够清除旁路或许残存旌旗灯号传导，有助于加强疗效或避免耐药性的发生。

AMG 510与化疗的协同效应

曾经颁布的成果标明，AMG 510在医治携带KRAS G12C的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的表示尤为精彩。因为KRAS G12C在NSCLC患者中呈现的频率最高，研讨人员摸索了AMG 510与医治肺癌的尺度化疗手腕卡铂联用的医治后果。植物模子研讨标明，卡铂和AMG 510作为单药疗法，都可以明显减少的体积，并且两者联用可以明显加强抗癌后果。这一成果为在中应用这一组合疗法供给了实际根底。

AMG 510与免疫疗法的协同效应

阻断PD-1/PD-L1旌旗灯号通路的免疫反省点克制剂在多种癌症类型中的疗效曾经获得了临床验证。应用同基因型小鼠模子（syngeneic model）的研讨标明，AMG 510完整清除植物体内肿瘤的疗效依附于植物体内T细胞的存在。这意味着进一步进步T细胞抗活性的抗PD-1疗法能够与AMG 510发生协同效应。

于是，研讨人员对携带KRAS G12C等位基因的转基因小鼠模子停止了研讨。他们应用次优剂量（suboptimal dose）的AMG 510和/或PD-1克制剂对这些小鼠停止了医治。研讨成果标明，在10只携带肿瘤的小鼠中，AMG 510单药只在一只小鼠中招致肿瘤完整消逝。PD-1克制剂单药疗法的后果相似，也在1/10的小鼠中招致肿瘤完整消逝。值得留意的是，组合疗法招致10只小鼠中9只携带的完整消逝。对这些小鼠的医治在试验第43天中断，但是取得完整缓解的小鼠在112天后依然没有呈现复发。是什么机制招致AMG 510和PD-1克制剂的组合发生了如斯明显的疗效？

AMG 510/PD-1克制剂组合增进历久抗T细胞反响

为了摸索医治手腕对免疫细胞的影响，研讨人员在小鼠承受医治4天后，对肿瘤中的免疫细胞停止了剖析。他们发明，AMG 510明显进步肿瘤中浸润的T细胞，尤其是CD8阳性T细胞的数量。组合疗法也进步了浸润CD8阳性T细胞的数量。并且，AMG 510还加强了CD3阳性T细胞的总数和增殖，以及巨噬细胞和树突状细胞对肿瘤的浸润。这些成果标明，AMG 510可以激起肿瘤微情况中的促炎症反响。它还能够进步T细胞的活化，和对肿瘤抗原的辨认，从而增进历久抗T细胞反响的发生。

为了证实这一假说，研讨人员在被AMG 510和PD-1克制剂组合疗法治愈的小鼠中，再次注入与第一次医治时雷同或相似的癌细胞。试验成果标明，这些再次注入的癌细胞都无法在小鼠体内定植发展。而假如向被治愈的小鼠中打针完整分歧的癌细胞，这些癌细胞可以在小鼠体内发展构成肿瘤。这个成果标明，AMG 510和PD-1克制剂组成的组合疗法，的确增进了历久特异性T细胞反响的生成。