Dev Cell：症结卵白的退化学见地有助于开辟医治囊性纤维化的办法

2019年11月4日 讯 /100医药网BIOON/ --依据比来在《Developmental Cell》杂志上揭橥的一项研讨，年夜约在4.5亿年前，在一种生涯在海底的名叫“海鳗”的鱼类中存在最陈旧的离子通道卵白同源分子，而它在人类中的同源卵白“CFTR”在囊性纤维化患者中存在缺点。现实上，这种存在于海鳗中的离子通道卵白分子与脊椎植物同源卵白“CFTR”之间仍存在很多差别，一方面反应了转运卵白向专门的氯离子/碳酸氢根离子通道的过渡陈迹。另一方面则能够反应了该鱼类其时生涯的特定情况。该研讨的作者之一，来自阿拉巴马年夜学伯明翰分校的Amit Gaggar说：“这项研讨初次标明，CFTR作为一种离子通道的根本功效要早于脊椎植物的分化。主要的是，这些数据供给了一个共同的平台，可加强我们对脊椎植物零碎发育的懂得。”CFTR属于被称为”ATP binding cassette（ABC）”的一类陈旧的转运卵白家族。其成员经过跨膜构造转运多种分子，从而在根本的细胞功效中发扬焦点感化。 CFTR自己并不是转运卵白，而是作为笼罩在包含肺和肠在内的各类器官的上皮细胞中的氯离子通道而存在。 “已发明的不计其数的ABC转运卵白中，CFTR是独一已知具有离子通道活性的转运卵白，”来自Emory年夜学的资深作者Nael McCarty说。 “懂得CFTR的氯离子通道功效是若何从转运卵白功效演化而来的，这不断是一个历久存在的成绩。”CFTR直系同源物此前已在多种哺乳植物及前体物种中被发明，个中包含两栖植物和鱼类等。迄今为止，经由验证的最陈旧的CFTR直系同源物来自于“dogfish shark”，来源于年夜约1.5亿年前，该同源分子保存了与哺乳植物卵白质类似的构造和功效特点。作者称：“我们以为，判定出构造或功效改动的晚期CFTR直系同源物将为通道活性的演化供给症结见地。”是以，我们试图将CFTR谱系追溯到无颚脊椎植物和有颚脊椎植物之间的决裂时代，并胜利地从无颚脊椎植物海鳗中克隆和判定了CFTR直系同源物。”

(图片起源：Www.pixabay.com)研讨人员发明，海鳗CFTR与一切其他已知直系同源物的氨基酸序列并不雷同。例如，人CFTR中508位是苯丙氨酸（年夜多半囊性纤维化患者存在该氨基酸的渐变），而海鳗中则为亮氨酸。 “这一成果标明，亮氨酸代替苯丙氨酸是海鳗特有的顺应性演变，这一交换能够为其在海水中的生活供给特别优势。”此外，两种卵白的通道功效属性也分歧。与人类直系同源物比拟，海鳗CFTR作为通道卵白的各项理化性质均存在较年夜差别。作者以为， 海鳗CFTR分明偏离了有颚脊椎植物CFTR中不雅察到的绝对较高的氨基酸统一性和同源性，这暗示了其不依附于阴离子转运的功效。与肾脏和腮组织比拟，海鳗肠道组织中的CFTR含量最高。该成果标明CFTR能够在海鳗的胃肠道中高度表达，然则在退化前期逐步转向在其他器官中表达。总体而言，该研讨提醒了CFTR分子的庞杂性从无颚脊椎植物到有颚脊椎植物都在添加。海鳗CFTR的判定为远古时代ABC转运卵白和人类直系同源物之间供给了症结的接洽。 “虽然弗成能晓得这些选择压力是什么，但一个次要的能够身分是，从无颚鱼类到有颚脊椎植物的退化代表了物种遗传庞杂性的宏大扩大，” Gaggar说。“这种庞杂性为生物体内存在无效且团圆的阳离子/阴离子通道供给了需求。”最初，对该通道的研讨能够对囊性纤维化有临床意义。在将来的研讨中，作者将研讨CFTR在海鳗中的感化，并联合生物信息学对象与功效性试验，以追踪退化招致的CFTR通道功效获得改良的机制。此外，他们还将研讨调理CFTR的细胞旌旗灯号通路和小分子疗法，包含正在开辟的用于囊性纤维化患者的潜在药物。（100医药网100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处：Cui and Hong et al. Developmental Cell, 2019 DOI: 10.1016/j.devcel.2019.09.017