我国CRO企业纷繁规划DEL技巧

　　新药研发不断被以为是一项高风险的贸易运动。跟着全球新药研发本钱不时攀升、药物发明投资报答率不时降低，资金雄厚的跨国药企开端寻觅新的药物发明手腕。近年来，一项新兴的药物挑选技巧——DNA编码化合物库（DNA Encoded Compound Library，简称DEL）技巧，掀起了药物研发的新一轮反动高潮。

　　组合化学与DNA技巧的跨界联合

　　以后，小分子药物依然是药物市场与新药研发市场的主流。DEL技巧是近年新兴的小分子药物挑选技巧之一。该技巧自1992年被提出后，逐步走向工业界，并遭到各年夜跨国药企的喜爱。

　　DEL技巧是组合化学与DNA技巧的跨界联合。DEL库搭建的进程年夜致为：将每个化合物模块与一段共同序列的DNA在分子程度衔接，停止DNA编码，就像给每个化学分子标志上了独有的“条形码”。基于这些标志，用组合化学的战略来年夜量分解百万级至百亿级衔接有DNA序列的化合物文库。

　　详细来看，DEL挑选技巧的扼要流程如下：将DEL与目的卵白停止亲和挑选；洗脱除去未与目的卵白联合的化合物，从而获得能与卵白联合的化合物聚集；再将这些小分子化合物的DNA标志序列经过PCR（聚合酶链式反响）扩增缩小落后行基因测序。因DNA序列与小分子化合物逐个对应，技巧人员只需读取与目的卵白联合的分子上的DNA序列，即可解码获得对应的分子构造式。这项技巧能短时、高效地完成上亿级别分子库的构建和挑选，在新药发明中展显露明显的工夫和本钱优势，因此惹起了学术界及制药行业的普遍存眷。

　　本钱低、耗时短、效力高

　　凯盛家当研讨院数据显示，全球新药研发收入曾经从2011年的1360亿美元晋升至2018年的1515亿美元，估计2020年将到达1598亿美元，CAGR（复合年均增加率）达1.6%。哈佛医学院安康政策系Richar d G· Frank传授在其揭橥的一篇文章中提到，全球新药研发收入中有30%的费用用于小分子药物研发。据此可以预算，估计到2020年，全球小分子药物研发市场范围将到达479亿美元。

　　在包管新药质量的前提下，延长研发周期是今朝新药挑选技巧攻关的次要偏向。今朝几种无效的药物挑选办法包含：已知活性化合物（Known）、传统高通量挑选（传统HTS）、基于构造的药物设计（SBDD）、定向挑选（Directed Screen）、基于分子片断的药物设计（FBLG）和DNA编码化合物库（DEL）。一项针对2016～2017年揭橥在《J.Med.Chem》期刊上的66个临床候选化合物停止的剖析标明，上述药物挑选办法所占的比例辨别为30%、29%、14%、8%、5%、1%。

　　与传统药物挑选技巧比拟，DEL技巧是一项新的高通量挑选技巧，具有本钱低、耗时短、效力初等优势（见表）。在靶点笼罩水平上，已有多家药企采取DEL技巧霸占具有挑衅性的靶点，如传统HTS简直无法笼罩的PPI靶点。估计将来DEL技巧无望弥补或替代传统HTS，成为主流药物挑选方法。

　　国际企业纷繁规划

　　DEL分解与挑选的概念是由 Sydney Brenner（2002年诺贝尔心理学或医学奖取得者）和Richard Lerner于1992年提出的，并请求了相干创造专利。1997～2001年，两家以DNA编码化合物分解与挑选为焦点技巧的公司接踵成立，即Praecis和Nuevol ut ion。2005年，比一代测序技巧具有本钱低、耗时短等优势的二代测序技巧问世，年夜力推动了DEL技巧的成长。2007年，葛兰素史克（GSK）以近5500万美元全体收买了Pr aecis，且该公司不再对外供给技巧办事。尔后，X-chem和HitGen（成都先导药物开辟无限公司）等公司纷繁成立。2010年，跟着二代测序仪的不时推行普及，DEL技巧的临盆效力获得极年夜进步，以DEL技巧为焦点技巧的企业不时出现，以DEL技巧为根底的新药研发协作项目也开端不时增多。

　　今朝，全球处于DEL 技巧赛道第一梯队的企业共有四家，包含GSK（Praecis）、 Nuevol ution、X-Chem 及成都先导药物开辟无限公司。截至今朝，除Praecis 已被GSK收买外，X-Chem被PPD收买后又从中剥离出来从新成立，本年5月，Nuevolution也被Amgen收买。

　　2007年，GSK以近5500万美元的现金收买了DEL技巧工业化的鼻祖公司——Pr aecis。据揭橥于《Nat ure》上的一篇文献统计，2014年3月～2016年6月，共有19个活性分子起源于DEL技巧，工业界共奉献了17个，个中仅GSK一家企业就用DEL技巧发明并优化了12个化合物，是完成DEL技巧家当化的前驱。

　　Nuevol uti on公司成立于2001年5月，位于丹麦哥本哈根，2015年于纳斯达克上市。2019年5月22日，该公司被Amgen以1.67亿美元收买。自2008年起，Nuevol ut ion公司基于DEL技巧已杀青17项协作协定，包含与ALmir al l、Amgen、 Janssen、Novar t is（3次）、Mer ck（2次）、Boehr inger-I ngel heim及GSK 等公司停止的协作，已完成超越5.14亿瑞典克朗的支出。跟着以里程碑付费形式付款的项目不时停止，该公司前期还将取得累计超越80亿瑞典克朗的支出。同时，Nuevol ut i on公司还停止了肿瘤、炎症等疾病范畴药物的研宣布局。截至今朝，该公司已有由约40万亿的DNA 编码化合物构成的化合物库，是全球化合物数量最多且化合物具有DNA编码的公司。

　　X-Chem公司创建于2009 年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。2010年，该公司与PPD结成计谋协作同伴，并取得了PPD的投资。2014年9月，PPD收买了X-Chem，同时保存了该公司的治理层、研发团队及生物技巧营业形式。2015年，X-Chem从PPD中剥离出来，成为一家自力的公司。截至今朝，该公司已与BMS、拜耳、辉瑞、AbbVie及罗氏等跨国药企展开了20多项协作，并在《ACS Chemical Biology》《Nature》及《Nat Rev Dr ug Discov》等杂志上揭橥了多篇与DEL技巧相干的文献。

　　成都先导药物开辟无限公司由国度“千人筹划”当选者李进博士于2012年创建。2015～2018年，该公司辨别取得了钧天创投的天使轮投资，拾玉本钱、渤溢基金、燕园创投的A轮投资，以及鼎晖投资领投的2.5亿元B轮投资。在短短的7年工夫里，该公司敏捷跻身国际DEL技巧企业队列。成都先导药物开辟无限公司已基于数百种分歧的骨架构造，完成逾4000亿构造全新、具有多样性和类药性DNA编码化合物的分解，而且已有多个案例证明了其针对已知靶点和新兴靶点挑选苗头化合物的才能。2019年7月9日，该公司已正式提交科创板上市请求，拟募资6.6亿元。

　　除成都先导药物开辟无限公司外，今朝国际已有多家企业规划DEL技巧。例如，药明康德已于2018年下半年推出了DNA编码化合物库挑选平台，今朝已拥有一个超越800亿范围的DNA编码化合物库，该化合物库构建时所用的年夜多半母核化合物是依据构造热度和成药性停止自立设计和定制分解的，可认为客户供给化合物挑选办事。康龙化成已于2018年树立了DNA编码化合物库。此外，药石科技和美迪西也已规划DEL技巧。

　　DEL技巧不时进级改革

　　近年来，DEL技巧次要从库的扶植及挑选办法两方面停止技巧迭代。在库的扶植方面，技巧的改革次要针对化合物反响单位的局限性及DNA编码片断给化合物分解带来的局限性这两年夜难题。而在挑选办法层面上，技巧人员也在不时测验考试打破传统高通量挑选模子所带来的局限性。此外，Ri char d Ler ner传授团队于2019年在《ANGEW》上阐述了为庞杂的自然无机分子添加上“DNA条形码”，用于寻觅更多自然新药的新办法，这无疑又为DEL技巧开拓出一条新的成长路途。

　　为加快推动DEL技巧在新药研发范畴的使用，药明康德作为提议人之一，结合各年夜学术界学者/机构搭建了全球首个地下的DEL技巧共享平台——DELopen。该平台的目的是向学术界科研用户供给基因编码化合物库，用于药物发明方面的研讨。今朝，该平台可收费供给含28亿化合物的DEL化合物库，用于靶点挑选。