Science：提醒免疫零碎靶向维生素B12门路来中和结核杆菌机制

2019年11月7日讯/BIOON/---全世界有快要18亿人沾染了却核分枝杆菌（Mtb），这是一种罕见且偶而致命的细菌，它每年惹起数百万例结核病。这种曾经与人类退化了数千年，为了本身的好处，想出了从人类宿主那边掠夺养分物资的办法。人类也有异样庞杂的还击方法。

在一项新的研讨中，来自美国密歇根年夜学和哈佛年夜学的研讨人员发明了一种特定的机制：免疫零碎应用一种称为衣康酸（itaconate）的“兵器”靶向结核分枝杆菌。相干研讨成果揭橥在2019年11月1日的Science期刊上，论文题目为“Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair”。

维生素B12的化学构造，图片来自Wikipedia。 人们直到比来才发明当遭到进击时，免疫零碎会年夜量发生衣康酸。到今朝为止，衣康酸若何让这种致病性缴械屈膝投降在某种水平上依然是一个谜。

结核分枝杆菌隐蔽在人体免疫细胞内，应用胆固醇获取发展和增殖所需的能量。在此进程中，这种会发生一种称为丙酸（propionate）的有毒，它必需肃清这种物资。

一种肃清丙酸的战略依附于源自人类宿主的维生素B12。论文通信作者、密歇根年夜先生物化学系传授Ruma Banerjee博士说，“B12是一种十分风趣的维生素，这是由于我们的细胞须要它的浓度很低，能够是一切维生素中浓度最低的，但它是性命所必须的。”

早在六十多年前，人们就已发明了这种维生素的一种生物活性方式，称为辅酶B12，它介入细胞代谢。辅酶B12许可十分庞杂的化学反响在和人类细胞中产生，这是由于它会释放自在基（即未成对的电子），从而使得十分具有挑衅性的化学反响成为能够。

平日，自在基十分不波动，是以寿命短。Banerjee说，“在体内，自在基会惹起细胞毁伤和DNA毁伤，这是由于它们具有很高的反响性。”她说明说，辅酶B12发生的这对自在基---称为双自在基（biradical）---活性很强，这就提出了一个成绩，即依附于辅酶B12的甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）若何可以包括和应用这个双自在基。

在这项新的研讨中，这些研讨人员可以证明衣康酸的活化方式，即衣康酸-辅酶A（itaconyl-CoA），在结核菌中阻断B12依附性门路，阻拦它们应用丙酸发展。Banerjee说，它作为一种钓饵来做到这一点，“引诱这种B12依附性酶应用itaconyl-CoA作为底物，这随后招致个中的一个自在基他杀。”

此外，itaconyl-CoA/辅酶B12反响发生了一种波动的双自在基，这种波动的双自在基可继续一个多小时，而不是疾速消逝。这使得论文第一作者、密歇根年夜先生物化学系的Markus Ruetz博士与密歇根年夜学化学系的Markos Koutmos博士引导的一个构造生物学团队协作，培育出这种含有波动双自在基的B12依附性酶的晶体，并取得它的三维构造。

Ruetz说，“这是第一次有人不雅察到这种双自在基。”Koutmos弥补说，“懂得酶若何应用这种反响性能够有助于我们改动这种办法的用处，而且能够在化学方面具有无价的价值。”

这一新发明也可以说明为什么3%～5%的人类携带渐变基因。Banerjee说：“除了B12程度稍低外，CLYBL基因产生渐变的人没有分明的。”他揣测这有助于预防沾染。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Markus Ruetz et al. . Science, 2019, doi:10.1126/science.aay0934.

2.Amie K. Boal. . Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz4540.

3.Immune system targets vitamin B12 pathway to neutralize bacteria

https://medicalxpress.com/news/2019-10-immune-vitamin-b12-pathway-neutralize.html