Science子刊：克制DHODH无望医治小细胞肺癌

2019年11月13日讯/BIOON/---小细胞肺癌是一种极具侵袭性的肺癌，具有无限的医治选择。在一项新的研讨中，来自美国麻省理工学院的研讨人员判定出这品种型肺癌的一种新型医治靶标。相干研讨成果揭橥在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Identification of DHODH as a therapeutic target in small cell lung cancer”。

在美国和世界规模内，肺癌是癌症相干逝世亡的次要缘由，患者的五年生活率不到20％。然则就肺癌的两种次要亚型---小细胞肺癌和非小细胞肺癌---而言，小细胞肺癌更具侵袭性，具有更差的预后。小细胞肺癌发展疾速，而且可以较早地转移，是以患者的五年生活率约为6％。

论文通信作者、麻省理工学院科赫综合癌症研讨所主任Tyler Jacks说，“不幸的是，与其他肺分歧的是，还没有医治小细胞肺癌的新办法。实践上，以后对患者的医治与40或50年前的医治办法年夜致雷同，是以很分明，急切须要开辟新的医治办法。”

这项新的研讨标明小细胞肺癌细胞特殊依附于嘧啶生物分解门路，并且一种称为布喹那（brequinar）的酶克制剂在细胞系和小鼠模子中无效地抵御这种疾病。

细胞复制的妨碍

Jacks试验室的研讨人员应用CRISPR挑选小细胞肺癌细胞系中已可用药物停止靶向的或能够被药物靶向的基因，以便找到可在临床情况中更快地更轻松地停止测试的医治靶标。

这些研讨人员发明小细胞肺癌对编码二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH）的基因的缺掉特殊敏感，个中DHODH是从头嘧啶生物分解门路中的一种症结酶。一发明与这种敏理性相干的代谢门路后，他们就追求麻省理工学院生物学副传授、科赫综合癌症研讨所成员Matthew Vander Heiden试验室的协作。Vander Heiden试验室的研讨人员是研讨正常细胞和癌细胞代谢方面的专家，他们曾经在研讨嘧啶代谢和DHODH克制剂在其他癌症中的感化。

嘧啶是DNA和RNA的次要组成单位（building block）之一。与安康细胞分歧的是，癌细胞在不时决裂，须要分解新的DNA和RNA来支撑新细胞的发生。这些研讨人员发明，小细胞肺癌细胞具有意想不到的弱点：虽然它们依附嘧啶的可用性，然则嘧啶分解门路在小细胞肺癌细胞中的活性远低于这项研讨中测试的其他类型的癌细胞。经过克制DHODH，他们发明小细胞肺癌细胞无法发生足够的嘧啶来知足需求。

当这些研讨人员用DHODH克制剂布喹那医治小细胞肺癌肿瘤的基因工程小鼠模子时，肿瘤停顿减慢，而且这些小鼠比未医治的小鼠存活更长的工夫。他们也在转移到肝脏--患者中罕见的癌症转移部位---的小细胞肺癌中不雅察到相似的成果。

除小鼠模子研讨外，这些研讨人员还测试了四种源自患者的小细胞肺癌模子，发明布喹那对个中的两种模子后果很好，这两种模子中的一种对这种疾病的尺度医治计划铂类药物结合依托泊苷（platinum-etoposide）没有反响性。

论文配合第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研讨所研讨生Sheng Rong Ng说，“这些发明值得留意，这是由于关于所患的癌症不再对初始医治发生反响的患者而言，二线医治选择十分无限，我们以为这能够代表这些患者的新选择。”

通往临床的更捷径之路

布喹那已被同意作为免疫克制剂用于患者，而且有一些临床前研讨标明布喹那和其他的DHODH克制剂能够对其他类型的癌症无效。

论文配合第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研讨所博士后研讨员Leanne Li说，“我们很高兴，这是由于我们的发明能够在将来供给一种新的办法来协助小细胞肺癌患者。固然在将布喹那作为小细胞肺癌的疗法在临床长进行测试之前，我们还有好多研讨任务要做，然则鉴于我们正在应用一种已知对人体平安的药物，我们愿望这种临床测试能够会更快地产生。”

这些研讨人员的下一步任务包含优化DHODH克制剂的医治后果，并将它们与其他今朝可用于小细胞肺癌的医治计划（比方化学疗法和免疫疗法）相联合。为了协助临床大夫为个别患者量身定制医治计划，迷信家们还将尽力判定易受这种医治影响的肿瘤的，并研讨对这种医治无反响的的耐药机制。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Leanne Li et al. . Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7852.

2.New pathway for lung cancer treatment

https://medicalxpress.com/news/2019-11-pathway-lung-cancer-treatment.html