乙肝功效性治愈!强生/Arrowhead颁布RNAi药物JNJ

2019年11月14日/BIOON/--2019年第70届美国肝病研讨协会(AASLD)年会于11月8-12日在美国波士顿举办。美国肝病年会(The Liver Meeting)是今朝世界上最年夜、最具威望的肝脏病学，每年都有来自世界各地的9000余名肝病学家和从事肝病研讨的专业人士前来参会，一路分享商量肝病学范畴的冲破性研讨结果、新的医治指南以及最新的医治停顿。

此次会议上，RNAi医治公司Arrowhead与协作同伴强生旗下杨森制药颁布了JNJ-3989（原名ARO-HBV）与核苷(酸)相似物(NA)双联疗法的II期临床数据，以及JNJ-3989、JNJ-6379、NA三联疗法的首批临床数据。

今朝，杨森正在展开JNJ-3989、JNJ-6379、NA三联疗法医治慢性乙肝病毒（HBV）沾染的IIb期研讨。杨森与Arrowhead于2018年10月签署一份答应和协作协定而，开辟和贸易化JNJ-3989。

JNJ-3989是一种靶向肝脏的皮下打针抗病毒药物，旨在经过RNA搅扰（RNAi）机制医治HBV沾染。今朝，JNJ-3989正被开辟作为一种潜在的功效性治愈疗法，用于HBV沾染者。JNJ-3989可缄默一切HBV基因产品，并在以后护理尺度核苷酸和核苷相似物感化的逆转录进程下游停止干涉，这将使机体的自然免疫进攻零碎肃清病毒，并完成功效性治愈。JNJ-6379则是一种口服给药的衣壳组装调理剂（CAM），可以阻断HBV复制进程中的正常衣壳组装。

此次会上颁布的临床数据如下：

——RNAi药物JNJ-3989结合NA医治慢性乙型肝炎在扩展队列中的剂量反响：

针对慢性乙肝患者展开的AROHBV1001研讨中，JNJ-3989结合NA对HBsAg、HBV-DNA和HBV-RNA有较强的克制感化，HBeAg和乙型肝炎焦点相干抗原（HBcrAg）的下降不太分明。

详细为：（1）HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中HBsAg的降低类似；（2）100-400mg JNJ-3989的扩展队列证明了先前的发明，HBsAg降低与这些剂量类似；这些患者中97%（31/32）患者的HBsAg降低≥1.0 log10（90%）；（3）25mg和50mg JNJ-3989剂量对HBsAg有分明的下降感化，但后果略低于高剂量；（4）JNJ-3989对HBsAg的应对与它从cccDNA和宿主整合病毒DNA（在某些CHB人群中HBsAg的次要起源）缄默HBV RNA的才能分歧；（5）JNJ-3989在高达400mg每4周一次（Q4w）给药3次医治中耐受性优越；（6）总的来说，JNJ-3989显示了抗HBV特征，这是一种无效的RNAi疗法所须要的。

——基于RNAi的乙肝三联疗法（NJ-3989、JNJ-6379、NA）的首批临床数据

这是查询拜访由一种RNAi药物（JNJ-3989，200mg，每4周一次[Q4W]给药3次）、一种CAM-N药物（JNJ-6379，250mg每日一次，给药12周）和一种NA（每日一次）构成的三联疗法医治慢性乙肝患者平安性和无效性的首个临床研讨。研讨中，三联疗法的耐受性优越；在给药时代，一切承受医治的慢性乙肝患者HBsAg、HBV DNA和HBV RNA均明显下降，HBeAg和HBcrAg的下降不太分明。详细为：（1）一切患者（n=12）的HBsAg降低≥1.0 log10 IU/mL（90%）（规模：-1.01至-2.26 log10 IU/mL）；（2）HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中HBsAg的降低类似。

今朝，评价这种三联疗法历久医治的研讨正在停止中，目标是评价慢性乙肝患者的功效性治愈率。

HBV次要的医治靶点（图片起源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

慢性乙型肝炎（CHB）是一种危及性命的慢性病毒性肝脏沾染，在历久慢性沾染后可招致肝硬化（肝组织瘢痕化）和。世界卫生组织（WHO）指出，乙型肝炎是一个全球性的公共卫生成绩，影响着全世界2.92亿人。固然有预防性疫苗，但沾染者的治愈率依然很低，年夜多半患者将承受毕生医治。

今朝，市情上发卖的乙肝药物只能克制病毒复制，而不克不及肃清病毒。基于RNA搅扰（RNAi）和反义RNA技巧的药物，能以高度特异性方法寻觅、联合并毁坏HBV RNA转录本、缄默一切HBV基因产品、阻拦病毒卵白发生，并在以后护理尺度核苷酸和核苷相似物感化的逆转录进程下游停止干涉。病毒卵白的敲除，无望恢复机体自然免疫进攻零碎对HBV的免疫应对，肃清病毒、完成功效性治愈。这类药物无望为乙肝医治带来一场反动。

今朝，有多家药企正在应用RNAi和反义RNA技巧开辟医治慢性乙肝的药物，除了强生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前称ARO-HBV）之外，还包含Ionis/（反义RNA药物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、罗氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。