PROTAC白出鞘：STAT3特异性小分子降解剂克制肿瘤发展

STAT3（Signal transducer and activator of transcription 3）是STAT家族的成员之一，对多种细胞因子、发展因子等等旌旗灯号停止呼应并激活下流基因的表达。STAT3调理与癌细胞中与存活、增殖、生成、侵袭、转移，耐药性和免疫回避相干的基因【1】，STAT3的异常调理会形成多种人类癌症以及其他的人类疾病。是以，不断以来STAT3都被以为是癌症等疾病的医治靶点。但不幸的是，靶向STAT3的小分子药物因为特异性较差等缘由难以寻觅【2】。

2019年11月11日，美国密歇根年夜学的王少萌传授课题组在Cancer Cell杂志上揭橥了题为A Potent and Selective Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo的论文，应用PROTAC (Proteolysis targeting chimera technology)技巧【3，4】设计出了在体外与体内均可以特异性降解癌细胞中STAT3的小分子，该文章揭橥为多种癌症的医治供给了新的小分子药物同时也为很多其他弗成药物化的目的应用PROTAC技巧设计降解剂摊平了路途。

STAT3的磷酸化关于其二聚化以及随后靶标基因的转录激活十分症结。STAT3的二聚化依附于SH2（Src-homology 2）构造域之间的互相感化。是以，不断以来，迷信家们都愿望寻觅到感化于SH2构造域从而可以阻拦STAT3二聚化以及转录活性的小分子药物。然则依据此思绪找到的小分子药物在临床上的功效却十分无限【5】，个中一个很主要的缘由就是SH2构造域在STAT家族中十分保守，很难找到STAT3特异的克制性小分子。为懂得决这一成绩，作者们起首依据之前找到的STAT3 SH2构造域的克制剂【6】的根底长进行构造为导向的优化设计（图1）。作者们设计获得的小分子克制剂SD-36，具有对STAT3 SH2构造高亲和性以及具有优越的细胞浸透性。

在此根底上，依据已知的一些可以用于PROTAC设计的E3衔接酶复合物中的因子对SD-36停止改革，加上了一个Cereblon (CRBN)/cullin 4A的配基（图1左）获得了PROTAC降解STAT3的小分子药物。随后，为了对设计出的小分子药物SD-36特异性降解STAT3的才能停止测试，作者们对分歧的细胞系施用了SD-36，发明该小分子药物能明显地降解分歧细胞系中的STAT3，而且对STAT家族的其他成员比方STAT1、STAT2、STAT4、STAT5A/B、STAT6等没有分明影响。

不只如斯，因为STAT3在多种恶性血液疾病中被发明具有分歧的体细胞渐变在如血癌以及淋巴癌中渐变率高达5.3%【7】，尤其是在SH2构造域中也具有一些热门渐变。作者们进一步测试了SD-36对这些具有渐变的STAT3能否具有降解感化。经过具有纯合渐变的STAT3的细胞系停止SD-36处置后发明，SD-36不只可以降解野生型的STAT3也可以无效地降解渐变型的STAT3，而且发明STAT3 SH2区域的磷酸化关于STAT3的降解并没有什么感化。并且，施用SD-36后，作者们对STAT3依附的荧光素酶申报基因细胞系中的STAT转录活性停止剖析，发明SD-36特异性影响STAT3的转录活性而对STAT家族的其他因子的摘录活性没有分明影响。

进一步地，作者们在九种以及九种淋巴瘤细胞系平分别施用了SD-36后发明关于个中一种白血病细胞系以及五种淋巴瘤细胞系的发展具有分明的克制感化。同时，作者们还对小鼠异体移植的肿瘤模子停止剖析后发明，SD-36可以高效地、选择性地降解STAT3卵白，而关于小鼠体内的也具有完整地、长工夫地克制感化，而且关于肝脏、脾脏、心脏以及肾脏没有分明的迫害感化，对小鼠的体重以及血液中白卵白、总血卵白、肌酸酐、血尿素氮等心理目标也没有分明地影响。

总的来说，王少萌组的任务发明了一种无效的、高选择性、高效的PROTAC STAT3克制剂（图2），为PROTAC技巧用于其他弗成药物化的目的设计摊平了路途。同时该任务也为STAT3作为临床药物的开辟的靶标奠基了坚实的根底，STAT3降解药物的发明为人类癌症和其别人类疾病医治手腕供给了新的思绪。(100yiyao.com）