Nature：噬菌体疗法无望医治酒精性肝病

2019年11月19日讯/BIOON/---噬菌体是专门毁坏细菌的病毒。在20世纪初期，迷信家们就已测验考试应用噬菌体作为医治沾染的潜在办法。然则随后呈现了，噬菌体也就掉宠了。但是，跟着耐药性沾染的添加，人们对噬菌体医治从新发生了兴味。在多数情形下，在用尽了一切其他替代办法后，试验性噬菌体疗法（phage therapy）已胜利医治了危及性命的耐多药沾染患者。

现在，在一项新的研讨中，来自美国加州年夜学圣地亚哥分校等研讨机构的研讨人员初次胜利地在小鼠中应用噬菌体疗法医治一种不被以为是典范沾染的疾病：酒精性肝病（alcoholic liver disease）。相干研讨成果于2019年11月13日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease”。

在这张伪黑色显微照片中，一个噬菌体(橙色)附着在一个细菌细胞的细胞膜上(蓝色)，图片来自UC San Diego Health Sciences。

论文通信作者、加州年夜学圣地亚哥分校医学院医学与胃肠病学传授Bernd Schnabl博士说，“我们不只将特定的毒素与酒精性肝病患者中较差的临床预后联系关系在一路，我们还找到了一种应用噬菌体准确编纂肠道菌群来毁坏这种联系关系性的办法。”

高达75％的重度酒精性肝炎（最严重的酒精相干肝病）患者在后90天内逝世亡。这种疾病最常用皮质类固醇医治，但后果欠安。较早地停止肝移植是独一的医治办法，但仅在部门医疗中间供给给多数患者。实践上，依据美国肝脏基金会的统计，在美国，出于各类缘由，每年只要年夜约8000例肝脏移植，还有约为14000人在等候肝脏移植。

酒精自己可以直接伤害肝细胞。然则Schnabl及其团队以前发明酒精对肝脏也有第二个缘由：它削减了自然的肠道，使更轻易在小鼠肝脏中发展，从而加剧了酒精惹起的肝病。

在这项新的研讨中，Schnabl团队处理了两个次要成绩：肠道细菌若何招致肝毁伤？噬菌体可用于削减这些，从而缓解酒精性肝病吗？

这些研讨人员发明，肝细胞遭到溶细胞素（cytolysin）的损害，溶细胞素是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）排泄的一种毒素，粪肠球菌在安康的人体肠道中平日很少见。他们还发明比拟于安康人，酒精性肝炎（alcoholic hepatitis）患者的肠道中发生溶细胞素的粪肠球菌含量更高。粪肠球菌越多，患者的肝脏疾病就越严重。肠球菌占酒精性肝病患者的粪便细菌的比例超越5%，而在安康人或酒精滥用（alcoholic use disorder）患者的粪便中简直没有肠球菌。年夜约80％的酒精性肝炎患者的粪便中存在粪肠球菌，30％的患者呈溶细胞素阳性。

此外，Schnabl团队发明在溶细胞素阳性的酒精性肝炎患者中有近90％在出院180天内逝世亡，而在溶细胞素阳性阴性的酒精性肝炎患者中，这一比例为年夜约4％。

Schnabl说：“基于这一发明，我们以为在酒精性肝炎患者的粪便中检测到溶细胞素编码基因能够是猜测肝脏疾病严重水平和逝世亡风险的一种很好的。有一天，我们也许可以依据患者的溶细胞素程度选择患者停止特性化医治。”

接上去，Schnabl团队未来自溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的酒精性肝炎患者的粪便转移到了小鼠身上。携带溶细胞素阳性的人源化肠道微生物组的小鼠停顿为更严重的酒精引诱的肝病，而且它们的存活率低于没有溶细胞素的小鼠。

为了研讨噬菌体疗法的潜力，这些研讨人员从污水平分离出四种分歧的噬菌体，这些噬菌体特异性地进击发生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用这些噬菌体对小鼠停止医治时，发生溶细胞素的粪肠球菌被铲除，酒精惹起的肝病也被清除。靶向其他或不发生溶细胞素的粪肠球菌的对比噬菌体则不会发生这种后果。

Schnabl说，“这种噬菌体疗法迄今仅在小鼠中停止了测试，还须要展开人体来测试这种办法的平安性，并验证我们在酒精性肝炎患者中的发明。”

加州年夜学圣地亚哥分校医学院在过来几年中不断处于噬菌体疗法开辟的最前沿。2016年3月，加州年夜学圣地亚哥分校医学院精力病学传授Tom Patterson成为美国第一位胜利经过静脉内噬菌体疗法医治多药耐药沾染的人士，而且这种医治取得了美国食物药物治理局（）的紧迫同意。

自那时以来，又有7名患者在加州年夜学圣地亚哥分校安康中间承受了噬菌体医治。在一切这些情形下，噬菌体医治均被视为试验性操作，须要紧迫同意。为了进一步推动这项任务，加州年夜学圣地亚哥分校医学院于2018年6月初次在北美成立了噬菌体使用与医治立异中间（Center for Innovative Phage lications and Therapeutics, IPATH）。Schnabl和论文配合作者、加州年夜学圣地亚哥分校医学院临床分子微生物试验室主任、微生物试验室副主任David Pride博士以及论文配合作者、德州农工年夜学的Ry Young博士都是IPATH的成员。（100医药网 100yiyao.com）