Cell：提醒前列腺癌骨转移经过发生TGF

2019年11月20日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间的研讨人员报道分散到骨骼的前列腺癌会激发骨组织毁坏，进而障碍T细胞的发育，这就会毁坏免疫反省点克制剂的无效性，究竟T细胞对医治的胜利至关主要。这一发明提醒了为何免疫疗法在很年夜水平上不克不及胜利医治前列腺癌骨转移，并指出能够逆转这种抵御性的组合医治。相干研讨成果揭橥在2019年11月14日的Cell期刊上，论文题目为“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。论文通信作者为德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间生殖泌尿医学学传授、传授Padmanee Sharma博士。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.029。 他们的发明还强调了须要以分歧的目光对待转移性癌症。Sharma说，“我们往往以为第4期疾病（stage 4 disease）是同一的，但并非一概如斯。我们须要对分歧转移部位的免疫微情况停止更多的思索，以便在我们开辟医治办法时思索到这些微情况中的分歧免疫反响。”

研讨指向抗TGF-β和抗CTLA-4的组合应用

Sharma及其研讨团队发明由肿瘤惹起的骨骼毁坏招致年夜量发生转化发展因子-β（TGF-β），这种卵白可招致帮助性T细胞（Th细胞）极化为Th17 CD4细胞，而不是触发抗免疫反响所需的Th1 CD4效应细胞。

抗TGF-β医治与CTLA-4反省点克制剂结合感化于T细胞可克制小鼠模子中的骨转移瘤发展。Sharma说：“我们正在尽力开辟抗CTLA-4和抗TGF-β结合医治转移性前列腺癌的。”

年夜多半男性前列腺癌患者的癌症停顿为转移性去势抵御性疾病，这种转移性疾病简直都是致命的。患有第4期前列腺癌的男性患者中约70％～80％会产生骨转移。虽然Sharma及其同事们的近期研讨已标明，抗CTLA-4免疫反省点克制剂（ipilimumab, 易普利姆玛）和抗PD-1免疫反省点克制剂（nivolumab, 纳武单抗）的组合医治可协助某些患有4期前列腺癌的男性患者，然则它在阻拦骨转移方面根本掉败。

为了懂得这个成绩，Sharma团队起首研讨了患者医治前后的骨髓，以获取有关医治抵御性的线索。他们进一步研讨了在转移性前列腺癌小鼠模子中的不雅察成果，并测试了组合医治。

Th1 CD4 T细胞的缺少

当起感化时，免疫反省点阻断会招致Th1 CD4效应细胞增殖，而这接着招致杀伤性CD8 T细胞的活化和历久记忆细胞的发生。

Sharma团队在应用易普利姆玛医治的患者的软组织中发明了年夜量Th1效应细胞，但这些至为主要的细胞在骨骼中根本上不存在，相反，在那边，他们发明了年夜量Th17细胞。

Sharma指出：“主要的是骨骼中没有Th1细胞。”细胞因子将帮助性T细胞极化为分歧类型，在骨骼微情况中它们会发生年夜量Th17细胞。Th17细胞的功效尚不清晰。

Sharma团队构建出两种转移性疾病小鼠模子---一种代表骨转移，另一种代表原发性前列腺癌或软组织转移的皮下模子。与在人类患者中一样，应用易普利姆玛和纳武单抗结合医治可减少并延伸患有软组织转移的小鼠的存活期，但对原发性前列腺和骨转移瘤小鼠模子的存活率影响很小。

医治使得软组织和骨骼中的肿瘤浸润性CD4和CD8 T细胞产生增殖，但未能克制骨转移瘤的发展。 对这些T细胞停止质谱流式细胞技巧（Mass cytometry）剖析提醒了个中的缘由。骨转移瘤中存在的CD4 T细胞仅属于Th17和调理性T细胞（Treg细胞）谱系，然则骨转移瘤中不存在Th1效应细胞。Treg细胞克制免疫反响。

在皮下模子中，在医治前检测到Th1效应细胞，然后在医治后明显添加，而Th17细胞和Treg细胞鄙人降。

TGF-β维护骨转移瘤

骨髓中Th1细胞的缺少标明骨微情况中的细胞因子谱分歧。Sharma团队剖析了小鼠的荷瘤股骨和无股骨中13种细胞因子的程度。他们发明TGF-β的明显降低可以克制Th1细胞谱系并增进Th17细胞和Treg细胞的发生。Th17细胞还须要IL-6的存在，正如预期的那样，IL-6在骨髓中的含量很高。

骨转移触发了异常的骨骼重塑，而且骨成分被称为TGF-β的次要贮存库。Sharma团队猜想骨基质重塑招致前列腺骨转移中的较高TGF-β程度。他们的试验证明，被激活的破骨细胞在腐蚀骨骼外表的同时释放出过量的TGF-β。

为了在人体中测试这种猜想，他们比拟了安康供者和有或没有骨转移的前列腺癌患者的骨髓中的TGF-β程度。安康对比者和没有骨转移的患者之间的TGF-β程度没有差别，而产生骨转移的患者的骨骼中TGF-β异常高。

阻断TGF-β可恢复Th1细胞并加强免疫疗法