Nature严重发明：癌基因竟不在染色体上？第一作者吴思涵亲自解读!

昔日清晨，美国加州年夜学圣地亚哥分校Ludwig癌症研讨所的Paul Mischel传授引导的研讨团队发明，年夜量的癌基因并不在染色体上，而是会从染色体上零落上去，酿成一种小型的DNA，称为染色体外DNA（ecDNA）。文章以《Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression》为题揭橥在Nature《天然》杂志上。

△起源Nature官网截图

原文链接：https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5

文章第一次正面解析了癌基因地点的ecDNA的构造和根本功效，这为后续的根底与使用研讨，奠基了主要的根底。

这一严重发明，是不是意味着癌症可以治愈了？第一作者吴思涵博士为我们亲自解读。

癌基因的严重发明，癌症研讨的曙光

TIMEDOO：能否引见一下该研讨的配景呢？

吴思涵：肿瘤是一种基因疾病，它是由抑癌基因的功效缺掉，以及原癌基因的功效亢进惹起的。在高通量测序的时期，我们曾经把肿瘤的基因组给测了个遍，把每一个碱基的渐变都测得一览无余。但如今成绩来了：癌基因究竟存在于什么处所？

教科书告知我们，基因在染色体上。但是，我们研讨团队发明，其实年夜量的癌基因并不在染色体上，而是会从染色体上零落上去，酿成一种小型的DNA，称为染色体外DNA（extrachromosomal DNA，简称ecDNA）。

△图中蓝色的部门为DNA，以染色体的形态存在。而白色的点，则是癌基因。可以发明，年夜量的癌基因其实并不在染色体上，而是在染色体之外。

此前，我们团队辨别在Science《迷信》和Nature《天然》杂志上报道，这种ecDNA在肿瘤中是普遍存在的，年夜概占了全体肿瘤案例的1/3。这些携带着癌基因的ecDNA，拷贝数往往较高，且其拷贝数是高度静态的。举个例子，它们的拷贝数，会跟着细胞复制，还有药物的医治而改动。是以，ecDNA的存在，是驱动肿瘤异质性的主要身分，也是招致肿瘤耐药的身分。

TIMEDOO：这篇Nature论文报道了什么新的发明？

吴思涵：这项研讨次要有4个主要发明：

1.ecDNA是环状的

在生物学中，构造决议了功效。是以，我们起首解析了它的构造。我们团队联合了二代基因组测序、光学婚配（optical mapping）、扫描电镜、透射电镜、3D构造照分明微镜等办法，提醒了ecDNA的真实构造：和经典的真核生物染色体的纺锤状分歧，这些从染色体上零落上去的ecDNA，构成一个环状的DNA分子。

△图示扫描电镜下的环状ecDNA分子

2.ecDNA年夜量转录癌基因

DNA的一个主要功效，是指点编码基因的转录，发生信使RNA（mRNA），并用于指点卵白质的翻译。我们发明，ecDNA也在履行着异样的功效。但是，ecDNA下面存在着癌基因。而ecDNA往往可以高达几十甚至几百个拷贝，是以，这些高拷贝的ecDNA，就能转录年夜量的癌基因产品，从而推进肿瘤的停顿。

3.ecDNA的染色质是高度开放的

我们身上的每个细胞，都携带着原癌基因。但在普通情形下，这些原癌基因是不表达的。由于，人体细胞核外面的DNA，是会阅历重复紧缩折叠，构成常染色质和异染色质。而异染色质外面的基因，是无法表达的，这个中就包含了一些癌基因。

我们的研讨发明，在ecDNA下面，染色质的构造是绝对开放的。这就形成了，这些环状DNA下面的基因，简直都能被顺遂转录出来。换句话说，一旦原癌基因从染色体上零落上去，构成这种环状的ecDNA，就可以年夜量表达。

4.ecDNA的环状构造发生了新的基因调控回路

正如第1点所提，构造决议功效。DNA序列之间，是会因DNA的折叠而发生互相感化的，并进而调控基因表达。而这种互相感化的频率，会跟着两段DNA之间的间隔的增年夜而下降，对基因调控的感化也越来越弱。

△图示DNA互相感化。在线性的前提下，因基因A和B相邻较近，有较强的互相感化，而C间隔A较远，互相感化力较弱。而一旦构成环状的ecDNA，本来间隔较远的C就和A相邻，从而加强互相感化。

然则，ecDNA是环状的，这就招致了本来相距很远的DNA片断，被衔接到了一路，从而完成了超远间隔的互相感化，完成超远间隔的基因调控。这就比如物理学中设想的虫洞超时空观光，把本来相距很远的空间给衔接到了一路——比方哆啦A梦年夜长篇外面的一个经典剧情。

△《年夜雄的宇宙开辟史》

TIMEDOO：这项研讨对肿瘤的临床医治有什么主要意义呢？

吴思涵：如果说，这项研讨出来后，肿瘤就有救了，那长短常不担任任的。作为严谨的迷信家，我们的解读是：

第一次正面解析了癌基因地点的ecDNA的构造，而且说明了其根本功效，这为后续的根底与使用研讨，奠基了主要的根底。因为ecDNA在肿瘤中普遍存在，是以，解析其构造与功效，将有助于后续一系列成绩的研讨，包含ecDNA是若何发生，若何复制，以及若何活动的。只需找到肿瘤保持ecDNA稳态的机制，我们甚至有方法研收回一种通用的抗肿瘤战略，即直接靶向ecDNA停止抗肿瘤医治。然则，今朝间隔完成这个目的，还有相当长的间隔。我们团队，也在不时地超着这个目的行进。