Science子刊：泰地唑胺、氮杂胞苷和维奈托克结合应用无望医治急性骨髓性白血病

2019年11月23日讯/BIOON/---急性骨髓性（acute myeloid leukemia, AML）是一种绝对罕见且具有侵袭性的癌症，迄今为止尚无优越的医治选择。AML是一种成年人最罕见的白血病类型，这类疾病来源于造血。加拿年夜每年年夜约有2000人会被为AML，即便患者停止化疗和骨髓移植后，具有特定特质的患者的预期寿命也缺乏三年。

作为一种增进的药物，维奈托克（venetoclax）已在医治这种疾病中显示出必定的远景，维奈托克是一种特异性BCL-2克制剂，对AML有很好的医治感化，然则它作为单药或与诸如氮杂胞苷（azacitidine）之类的低甲基化剂（hypomethylating agent, HMA）联用的临床疗效遭到固有耐药性（intrinsic resistance）和取得性耐药（acquired resistance）的障碍。

在一项新的研讨中，来自加拿年夜玛嘉烈公主癌症中间、多伦多病童病院和多伦多年夜学的研讨人员全基因组CRISPR敲除挑选，发明让介入线粒体翻译的基因掉活可恢复耐药性AML细胞对维奈托克的敏理性。应用靶向核糖体的---包含泰地唑胺（tedizolid）和多西环素（doxycycline）---克制剂线粒体卵白分解无效地克制了AML的维奈托克耐药性。相干研讨成果近期揭橥在Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Inhibition of mitochondrial translation overcomes venetoclax resistance in AML through activation of the integrated stress response”。

图片起源：Wikipedia。 机理研讨标明泰地唑胺和维奈托克均克制线粒体呼吸，并且维奈托克表示出对电子传递链（ETC）中的复合物I（nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen (NADH) dehydrogenase）的克制活性。这两种药物协作激活了加强的整合应激反响（integrated stress response, ISR)，这接着会克制糖酵解才能，从而招致三磷酸腺苷（ATP）耗竭以及随后的细胞逝世亡。

泰地唑胺和维奈托克结合医治在克制植入人类耐药性AML的小鼠的白血病担负方面优于这两种药物中的每种药物的独自应用。在氮杂胞苷和维奈托克结合医治中添加泰地唑胺可进一步在体内和体外加强对耐药性AML的杀伤力。

这些研讨成果标明克制线粒体翻译是克制维奈托克耐药性的无效办法，并供给了将泰地唑胺、氮杂胞苷和维奈托克联合起来作为AML三联疗法的实际根底。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

David Sharon et al. . Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax2863.