正大天晴乳腺癌新药TQB3303获批临床

12月3日，CDE官网公示了新的默示许可药品，其中，正大天晴的TQB3303在列，适应症为等晚期实体。TQB3303是正大天晴自主研发的1类新药，其临床申请于2019年9月获得CDE承办受理，受理号为CXHL1900301、CXHL1900302和CXHL1900303。4款乳腺癌药物去年上市，乳腺癌成研发热点先来看适应症，乳腺癌，这两年NMPA批准的治疗乳腺癌的新药不少。先是2018年，4款重磅乳腺癌靶向治疗药物国内上市，分别是罗氏的抗体类帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名：帕捷特/Perjeta）、的PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib，商品名：利普卓/Lynparza）、的CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib，商品名：爱博新/IBRANCE）以及恒瑞的HER2-TKI马来酸吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）。接着就是2019年11月底，微芯生物的HDAC抑制剂西达本胺获批第2个适应症，联合依西美坦治疗雌激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌。可以看到，发病率位列中国第五的乳腺癌逐渐成为国内外药企的研发热点。遗憾的是，笔者并未查询到TQB3303具体靶点是什么，如果有知道内情的欢迎留言讨论。其实也不难，今天笔者就把乳腺癌治疗靶点梳理一遍，TQB3303具体靶点应该就是其中之一了。乳腺癌分子分型首先讲一下乳腺癌的分型，才能对靶点下药。目前，临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）以及增殖细胞核抗原Ki-67这四个指标的表达程度来划分不同的分子分型。其中最常见的分型是HER-2阴性、HR（激素受体）阳性。HER-2阳性的患者一般会叠加靶向治疗，HR阳性的患者会使用内分泌治疗。总体来说，从药物选择丰富度和证据强度来看，CSCO的推荐治疗方案落后于NCCN。一方面说明国内药物上市、研发速度落后于国外，尚有较多临床需求未被满足；另一方面也说明了这些在美国上市，经NCCN推荐，但在中国尚未上市的药品，在中国仍有较大的潜在市场空间。乳腺癌靶向治疗药物分类除了传统的化疗药物外，乳腺癌靶点治疗药物大致可以分为5大类，分别是：HER-2靶向药、内分泌治疗药物、与内分泌耐药相关的CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂、治疗三阴性乳腺癌BRCA1/2突变的PARP抑制剂以及PD-1/PD-L1药物。（1）HER-2靶向药大约有20-30%的乳腺癌会有HER-2过度表现的现象。当HER-2过度表现，细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长，最终造成癌症发生。HER-2靶向药主要包括抗体类药物、抗体药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）这3类。目前，暂未在国内上市的HER2靶向药有来那替尼和T-DM1。（2）内分泌治疗药物乳腺癌是一种性激素依赖性肿瘤，主要受雌激素和孕激素调控。雌激素与其受体（ER）结合后，受体构象发生改变，转录活性区域AF1和AF2暴露，受体组成二聚体形成转录复合物，此复合物通过结合雌激素反应元件（ERE）促进靶基因转录，最终促进细胞增殖。内分泌药物通常通过降低患者体内的雌激素水平或不让雌激素发挥作用，来有效抑制乳腺癌细胞的生长和繁殖。有70%-75%的乳腺癌患者激素受体（ER/PR）表达阳性，这些患者通常会对单独内分泌治疗或与靶向药物联合应用的治疗方案有较好的响应。基础内分泌用药品种成熟，上市时间长，市场几乎被国外药企垄断。（3）与内分泌耐药相关的CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂在HR阳性患者中，有接近30%的晚期患者对内分泌治疗原发性耐药，此外还有约20%的患者最终会出现获得性（继发性）耐药。内分泌原发性耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及ER基因多态性有关。而继发性耐药的主要机制与相关信号通路的异常激活有关。这些异常的信号转导通路包括生长因子受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路（PI3K-AKT-mTOR）、有丝分裂原活化蛋白激酶通路（Ras-Raf-MEK-MAPK）和细胞周期调控通路（cyclinD1-CDK4/6）等。针对这些通路和潜在驱动基因，研究人员开发了一系列针对性的靶向治疗药物，包括mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等。其中，全球第一个CDK4/6抑制剂-辉瑞的CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib，商品名：爱博新/IBRANCE）于2018年8月获NMPA批准上市，成为国内第一个上市的CDK4/6抑制剂。（4）治疗三阴性乳腺癌BRCA1/2突变的PARP抑制剂BRCA1/2是三阴性乳腺癌药物研究最热门的靶点。研究发现，三阴性乳腺癌中BRCA基因的突变率高，10%-20%的TNBC携带BRCA突变；这其中有57-80%的BRCA1突变和23-35%的BRCA2突变。携带BRCA突变的TNBC患者可以针对BRCA基因进行靶向治疗。目前研发出的针对BRCA突变的靶向药物主要是PARP抑制剂。