乳腺癌靶向药物!诺华CDK4/6抑制剂Kisqali联合氟维司群显著延长HR+/HER2

2019年12月17日讯 /BIOON/ --（Novartis）近日宣布，III期MONALEESA-3研究的结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。数据显示，在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中，与氟维司群（fulvestrant）单药治疗相比，Kisqali（ribociclib）+氟维司群联合治疗将总生存期（OS）取得了统计学意义的显著改善、死亡风险降低了近30%。该研究的OS数据于2019年9月首次在欧洲内科学会（ESMO）大会上公布。NEJM上发表的结果，纳入了新的分析，确认了所有接受Kisqali+氟维司群联合治疗的全部患者亚组的OS受益。

MONALEESA-3是一项评价CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性初始疗法的最大规模研究（n=726）。该研究包括既往未接受内分泌治疗的女性、新的女性、辅助治疗12个月内病情复发的女性、接受内分泌疗法治疗晚期疾病病情进展的女性。

ESMO大会上公布的结果显示，在预先指定的中期分析时，研究已经达到了总生存期（OS）终点：与氟维司群单药组相比，Kisqali+氟维司群联合治疗组在OS取得统计学意义的显著改善、死亡风险降低28%（中位OS：未达到 vs 40.0个月；HR=0.724，95%CI:0.568-0.924，p=0.00455）。在此次分析中，OS的显著延长符合早期疗效停止标准。42个月时，Kisqali+氟维司群联合治疗组估计的生存率为58%，氟维司群单药组估计的生存率为46%。结果在一线和二线亚组（包括在辅助治疗12个月内复发的患者中）与整个MONALEESA-3患者群体一致。

在预先指定的中期分析时，一线治疗患者中也达到了无进展生存期（PFS）终点：Kisqali+氟维司群联合治疗的中位PFS为33.6个月，氟维司群治疗组为19.2个月（HR=0.546，95%CI:0.415-0.718）。此外，所有接受了Kisqali+氟维司群联合治疗的患者都延迟了对化疗的需求（HR=0.696，95%CI:0.551-0.879）。

NEJM上发表的结果，包括了根据治疗线数的亚组分析，治疗42个月时：（1）在接受一线治疗的患者中，Kisqali+氟维司群联合治疗组估计的生存率为66.9%（95%CI:58.7-73.9），氟维司群治疗组为56.3%（95%CI:44.2-66.8），Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低了30%（HR=0.70，95%CI:0.48-1.02）。（2）在早期复发和二线亚组患者中，Kisqali+氟维司群联合治疗组的中位总生存期（OS）为40.2个月，氟维司群单药治疗组的中位OS为32.5个月，Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI:0.53-1.00）。

一项基于先前内分泌治疗的新的事后OS分析显示：（1）在任何情况下未接受内分泌治疗的患者中，Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低36%（HR=0.64）。（2）在内分泌治疗有抵抗（定义为：在接受内分泌疗法一线治疗晚期乳腺癌的头6个月内疾病进展，或在（新）辅助治疗的头2年内复发）的患者中，Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低30%（HR=0.70）。（3）在内分泌治疗敏感的患者中，Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低26%（HR=0.74）。

研究中，没有观察到新的安全信号。Kisqali+氟维司群治疗组与氟维司群单药治疗组相比最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少（57.1% vs 0.8%）、肝胆毒性（13.7% vs 5.8%）、QTc延长（3.1% vs 1.2%）、呼吸系统疾病（2.3% vs 3.3%）和间质性肺疾病（0.2% vs 0%）。

生物医学研究院研究全球主管Jeff Engelman医学博士表示：“这些数据表明，使用Kisqali治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的女性有机会获得更多时间的生命，无论她们先前未接受治疗还是已接受过治疗。临床前数据显示，Kisqali与其他CDK4/6抑制剂相比的独特之处在于更多的选择性地靶向和抑制CDK4的能力。”

Kisqali是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。