回首2019生物制药 发展与反思并存

加拿大

2019年1月，加拿大卫生药品和技术机构(CADTH)召集的一个专家小组报告称，如果制造商降价，Kymriah应该被公开覆盖，并可能会使加拿大卫生保健系统在三年内花费超过4亿美元。整个CAR-T治疗的成本一方面集中在药物的生产成本，另一方面则来自于维持治疗成本。制造成本和前期研发成本导致了CAR-T疗法成本仍然十分高昂，给CAR-T进入医保造成了一定的壁垒。很多制药公司和研发机构已经意识到，通过完善自动化CAR-T制备来降低成本是一种有效的途径，这也成为当前CAR-T开发商追求的目标。目前中国有多家医药企业争相进入CAR-T领域，可以预见该领域在未来若干年是一片蓝海。相信随着国内的CAR-T领域高速发展，CAR-T形成产业化价格下降之后，中国将其纳入医保，未来可期。

CAR-T上市第二战队，年末压轴入场

2019年12月11日，吉利德(Gilead)旗下Kite已向FDA提交了该公司第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请(BLA)。在关键性II期临床试验ZUMA-2中，KTE-X19治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得了93%的总缓解率(ORR)和67%的完全缓解(CR)；安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。这使得KTE-X19有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。紧随其后，12月18日，百时美施贵宝(BMS)在距离以740亿美元成功收购新基(Celgene)不久后，宣布已向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel， 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1：1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。另外南京传奇公司最早和杨森（Janssen）公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法JNJ-4528（又名LCAR-B38M），是首个获得批准的中国自主研发的细胞疗法；此外，Janssen还与BMS（新基）/bluebird bio（蓝鸟生物）的bb2121（靶向BCMA）有望在明年递交BLA；今年7月，科济生物BCMA-CAR-T也宣布在中国美国加拿大都已经获批临床。血液肿瘤稳步发展，实体瘤寻求突破因血液肿瘤的特殊性质及靶点特异性，CAR-T细胞治疗法目前在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了巨大的突破并展现出的强大实力。全球范围内已经上市的两种靶向CD19的CAR-T疗法，适应症都为血液肿瘤，已成功实现商业化。四款有望明年上市的CAR-T疗法，Kite Pharma的KTE-X19（靶向CD19）治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）），杨森（Janssen）/南京传奇公司合作开发的的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）治疗治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），百时美施贵宝（BMS）/bluebird bio的bb2121（靶向BCMA）治疗R/R MM；BMS的JCAR017（靶向CD19）治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），针对的靶点集中在CD19和BCMA，适应症依然还是针对的血液肿瘤。“5年之内，所有血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法实现治愈。”2019年腾讯科学WE大会开幕前夕，权威癌症家、美国艺术与科学院院士Carl June接受媒体采访时如是预测。目前CAR-T疗法在血液中的研发已相对趋于稳定，更多的集中于解决其生产制造和副作用（CRS和神经毒性）的问题。优化CAR结构：

全人源化CAR-T成果喜人 CAR是以抗体的scFv（单链可变区）识别抗原的，scFv序列是CAR-T研发中的核心技术，筛选一个合适的scFv序列，时间成本和费用成本都不低，且人源化的比鼠源更高，但以“人源化”CAR-T代替“鼠源化”CAR-T可降低排斥作用，降低复发率，提高CAR-T的安全性和有效性。scFv由重链、轻链以及之间的linker连接而成，将不同的重链和轻链随机组合，可以建成人源化的scFv组合抗体文库，再通过表达量、稳定性、与抗原的亲和力等指标进行筛选。目前已经有CD19，CD22，CD30，BCMA等全人源CAR-T用于临床试验。其中由驯鹿医疗和信达生物制药联合开发的CT103A（靶向BCMA），它以慢病毒为基因转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活结构域。基于严格的筛选，通过全面的体内外功能评价，CT103A CAR-T产品在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中具有强有力和快速的疗效，并有突出的持久性。2019年12月7-10日的第61届ASH年会上，华中科技大学附属同济医院开展的一项研究者发起的临床研究(IIT)中，CT103A获得了令人印象深刻的安全性、有效性和持久性，在已完成的18例经典I期爬坡试验中，可评估的17例患者，客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解（sCR/CR）为70.6%，很好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效为88.2%。17/18例患者发生CRS（1-2级72.2%（13例），3级16.7%（3例），4级5.6%（1例））。最低剂量组（1*10^6 cells/kg）中，2级或以下的CRS发生率为88%，但总体可控且无神经毒性。值得注意的是，该研究还包括4名先前已接受过鼠源抗BCMA CAR-T治疗后复发的受试者，他们整体表现表明，CT103A还可以为鼠源性CAR-T治疗后复发的患者提供一种再治疗的选择。2019年9月10日，CT103A获得了国家药品监督管理局（NMPA）Ib/II期嵌合方案的IND默示许可(受理号：CXSL1900060)，预计将于2020年初开始II期。