全文编译!Nature子刊评述文章介绍针对新型冠状病毒2019

加利地韦（galidesivir, BCX4430）是最初为HCV感染者开发的腺苷类似物，目前正处于早期临床研究，旨在评估它在健康受试者中的安全性和抗黄热病病毒的疗效，它在临床前研究中已显示出针对包括MERS-CoV和SARS-CoV在内的许多RNA病毒的抗病毒活性。

据报道，已批准的蛋白酶抑制剂，包括双硫仑（disulfiram）、洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir），有抵抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性。双硫仑是一种被批准用于治疗酒精依赖的药物，已被报道在细胞培养物中可抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶样蛋白酶，但缺乏临床证据。

科学家们已启动（比如ChiCTR2000029539）在2019-nCoV患者中测试诸如洛匹那韦和利托那韦之类的HIV蛋白酶抑制剂。人们最初猜测洛匹那韦和利托那韦可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，并且在一项非随机开放标签试验中，它们似乎与SARS-CoV患者的临床结果改善相关。然而，HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶具有争议性。HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，而这两种冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，对HIV蛋白酶抑制剂进行专门优化，使得它们适应HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性，但是这种C2对称性口袋在冠状病毒蛋白酶中不存在。如果HIV蛋白酶抑制剂改变宿主途径以间接方式干扰冠状病毒感染，那么它们的疗效仍然是一个问题。

刺突糖蛋白也是一种有前景的靶标。格瑞弗森（griffithsin）是一种源自红藻的凝集素，可与各种病毒糖蛋白（包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白）表面上的寡糖结合。格瑞弗森已在I期临床研究中作为预防HIV的凝胶或灌肠剂进行了测试，但是在治疗或阻止2019-nCoV时，应当重新评估刺突糖蛋白抑制剂的疗效和给药方式。

（2）宿主靶向试剂。已被批准用于治疗HBV和HCV的聚乙二醇化干扰素alfa-2a和alfa-2b可能用于刺激2019-nCoV感染患者的先天性抗病毒反应，并且涉及干扰素的已经启动，比如一项临床试验对已批准的抗HCV药物组合聚乙二醇化干扰素-利巴韦林（ChiCTR2000029387）进行测试。但是，目前尚不清楚聚乙二醇化干扰素和核苷化合物是否可以协同对抗2019-nCoV。由于存在与皮下干扰素治疗相关的多种，应当密切监测对它们的评估，并可能需要降低剂量或终止治疗。

已被批准用于治疗其他人类疾病的小分子试剂可能会调节2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。作为一种已经批准的免疫调节剂，氯喹显示出对2019-nCoV的抑制作用（在Vero E6细胞中的EC50=1.13 μM），并且正在一项开放标签（ChiCTR2000029609）中进行评估。已被批准用于腹泻治疗的硝唑尼特（nitazoxanide）也可以抑制2019-nCoV（Vero E6细胞中的EC50=2.12 μM）。这类小分子试剂的抗病毒疗效都需要在临床研究中进行评估。值得一提的是，尽管在过去的50年中，人们已经进行了许多尝试来开发针对宿主的小分子以对抗病毒感染，但是只有马拉韦罗（maraviroc）被美国食品药品管理局（）批准用于HIV治疗。

展望

考虑到对现有抗病毒药物的安全性的了解，以及它们在某些情况下对密切相关的冠状病毒的有效性，对它们进行重新利用可能是应对2019-nCoV的一个重要的近期策略。

针对瑞德西韦的III期已经启动，并且许多其他试验也在中国正在开展，以测试各种治疗选择，比如盐酸阿比朵尔（umifenovir）、奥司他韦（oseltamivir）和ASC09F（表1）。此外，50多种现有的MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂，比如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）（表1），可通过具有适当生物遏制能力的设施筛选它们的抗2019-nCoV活性。然而，已报道的现有MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在准备进行临床评估之前很可能需要进一步优化它们的抗2019-nCoV活性。

随着正在进行的阻止2019-nCoV在全球范围内传播的努力，李博士和Clercq博士希望这次疫情可能在几个月内消退，就像SARS-nCoV和MERS-nCoV疫情一样。尽管如此，这次疫情突出表明人们迫切需要重新努力开发广谱抗病毒药物来对抗冠状病毒。（100医药网 100yiyao.com）

编者注：鉴于表1中列举的现有药物名单太长，详细信息可从网址（https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286）下载。 参考资料：

Guangdi Li et al. . Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0.