Cell：重磅!揭示新型冠状病毒SARS

2020年3月3日讯/BIOON/---自21世纪初以来，三种冠状病毒已越过物种壁垒，导致人类致命的肺炎：严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）和SARS-CoV-2（之前称为2019年新型冠状病毒, 2019-nCoV）。

SARS-CoV于2002年在中国广东省出现，并通过航空旅行路线传播到五大洲，感染8098人，造成774人死亡。2012年，MERS-CoV出现在阿拉伯半岛，并传播到27个国家，共感染约2494人，并夺走了858人的生命。如今，它仍然是阿拉伯半岛的一个主要的公共卫生问题。2019年12月在中国湖北省武汉市发现了一种以前未知的冠状病毒SARS-CoV-2，并于2020年1月对它进行了分离和测序。SARS-CoV-2与正在进行的非典型肺炎（Covid-2019）有关，截至2020年2月15日，它已影响29个国家的80000多人，并杀死了2700多人。2020年1月30日，世界卫生组织（WHO）宣布SARS-CoV-2疫情是国际关注的突发公共卫生事件。

MERS-CoV被认为起源于蝙蝠，但促进它溢出到人类的中间宿主是单峰骆驼。SARS-CoV和SARS-CoV-2彼此密切相关，都起源于蝙蝠，因此蝙蝠最有可能是这两种病毒的天然宿主。尽管果子狸已被公认是在蝙蝠和人类之间传播人畜共患病病原体SARS-CoV的中间宿主，但是SARS-CoV-2的中间宿主仍然未知。

冠状病毒在人类中多次溢出以及在蝙蝠中检测到许多冠状病毒，包括许多SARS相关冠状病毒（SARS-related coronavirus, SARSr-CoV），这提示着未来的人畜共患病传播事件可能会继续发生。除高致病性的属于β-冠状病毒属的人畜共患病病原体SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2之外，四种低致病性冠状病毒是人类特有的：HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63和HCoV-229E。迄今为止，尚未批准针对任何感染人类的冠状病毒的药物或疫苗。

冠状病毒进入宿主细胞是由跨膜刺突（S）糖蛋白（下称S蛋白）介导的，其中S蛋白形成从病毒表面突出的同型三聚体。S蛋白包含两个功能性亚基S1和S2，其中S1负责与宿主细胞受体结合，S2亚基负责病毒膜和细胞膜融合。对于许多冠状病毒而言，S蛋白在S1和S2亚基之间的边界处受到切割，而S1和S2亚基在融合前的构象中保持非共价结合。位于远端的S1亚基包含受体结合结构域，并有助于稳定包含融合装置（fusion machinery）的膜锚定S2亚基的融合前状态。对于所有的冠状病毒而言，S蛋白会在紧邻融合肽上游的所谓S2"位点被宿主蛋白酶进一步切割。有人已经提出这种进一步切割通过广泛的不可逆的构象变化激活S蛋白以进行膜融合。由此可知，冠状病毒进入易感细胞是一种复杂的过程，需要S蛋白的受体结合和蛋白水解过程协同作用以促进病毒-细胞融合。

不同的冠状病毒使用S1亚基内的不同结构域来识别各种附着受体和进入受体，这取决于冠状病毒种类。地方性人类冠状病毒HCoV-OC43和HCoV-HKU1通过S蛋白的结构域A（下称结构域A）附着到位于宿主细胞表面的糖蛋白和糖脂上的5-N-乙酰基-9-O-乙酰基唾液酸苷，从而使得它们能够进入易感细胞。然而，MERS-CoV的S蛋白使用结构域A来识别非乙酰化唾液苷附着受体，这可能会促进S蛋白的结构域B（下称结构域B）随后与一种称为二肽基结合肽酶4的进入受体结合。SARS-CoV和几种SARSr-CoV通过结构域B与血管紧张素转化酶2（ACE2）直接相互作用而进入靶细胞。

由于冠状病毒S蛋白暴露于病毒表面并介导病毒进入宿主细胞，因此它是感染后中和抗体的主要靶标，也是药物开发和疫苗设计的重点。S蛋白三聚体受到N-连接聚糖的广泛修饰，这对于它们的正确折叠和调节宿主蛋白酶和中和抗体的可接触性至关重要。美国华盛顿大学医学院生物化学系的David Veesler博士及其团队之前描述了从SARS-CoV或MERS-CoV感染者的罕见记忆B细胞中分离出强效的与SARS-CoV或MERS-CoV的S蛋白结合在一起的人类中和抗体，这就为竞争性抑制结构域B附着到宿主受体上的机制提供了分子水平上的信息（Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.028）。作为这种针对SARS-CoV S蛋白的人类中和抗体，抗SARS-CoV抗体S230还可在功能上模拟受体附着和通过一种揭示这种冠状病毒膜融合激活独特性质的分子棘轮机制（molecular ratcheting mechanism）促进病毒刺突融合构象重排。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.058。 在一项新的研究中，Veesler团队报道人ACE2可调节SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞进入，从而确定它是这种新出现的冠状病毒的功能性受体。SARS-CoV-2 S蛋白的结构域B与人ACE2结合的亲和力与来自与2002-2003年SARS疫情相关的SARS-CoV分离株的S蛋白的结构域B相当，这表明SARS-CoV-2 S蛋白的结构域B与人ACE2具有较高的结合亲和力。与人ACE2的紧密结合可以部分解释SARS-CoV-2在人类中的有效传播，就像SARS-CoV的情况一样。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein”。