脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药!罗氏risdiplam：显著改善运动功能，快速持续提高SMN蛋白水平!

2020年06月15日讯 /BIOON/ --罗氏（Roche）近日在虚拟Cure SMA研究 临床护理上公布了评估脊髓性肌萎缩症（SMA）口服药物risdiplam关键性SUNFISH试验第一部分（Part 1）中治疗2-25岁2型或3型SMA患者的2年数据。探索性疗效分析结果显示，与自然疾病史数据相比，risdiplam治疗24个月后显著改善了运动功能。

此外，罗氏还公布了来自JEWELFISH试验的初步12个月数据。该试验在先前接受过其他SMA疗法治疗、年龄6个月至60岁的全部类型SMA患者中开展，12个月数据显示：使用risdiplam治疗后，SMA蛋白水平迅速、持续升高。未观察到新的安全信号，总体不良事件与初治（treatment-naive）患者中一致。

risdiplam是一种口服给药的运动神经元生存基因2（SMN2）剪接修饰剂，开发用于所有类型（1型、2型、3型）SMA的治疗。目前，risdiplam的新药申请（NDA）正在接受美国FDA的审查。今年4月上旬，将该NDA目标行动日期延长3个月，至8月24日。此次审查周期延长，是由于罗氏提交了额外数据，这些数据可确保广泛的SMA患者获取risdiplam治疗。

如果获得批准，risdiplam将成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了risdiplam的临床开发项目。如果获得批准，罗氏将负责risdiplam在美国的商业化。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“这些24个月的探索性数据非常重要，因为它们与我们在SUNFISH研究第二部分（Part 2）治疗一年后观察到的具有医学意义的结果是一致的，该研究旨在代表广泛的现实世界SMA人群。我们还对SUNFISH研究第一部分和JEWELFISH研究中观察到的SMN蛋白水平增加感到鼓舞。这些数据加强了risdiplam的潜力，将使许多SMA患者的生活发生真正意义上的改变。”

SUNFISH研究

SUNFISH是一项大型（n=231）、全球性儿童和成人两部分研究。剂量发现SUNFISH第1部分（n=51）包括了从不能坐到能走路以及脊柱侧凸或关节挛缩等广泛的患者群体。

SUNFISH研究第1部分的探索性疗效分析使用运动功能测量（MFM）量表评估运动功能。MFM是一个有效的量表，用于评估神经系统疾病患者（包括SMA）的精细和粗大运动功能。它评估了不同的运动功能，从站立和行走到使用手和手指。在加权分析中，将数据与稳健的自然史对照组进行比较时，接受risdiplam治疗的患者在第24个月MFM总分从基线的变化更大（差异：3.99分；95%CI:2.34-5.65；p 0.0001）。即使运动功能的微小变化也会导致日常生活中有意义的差异。

结果还显示，用risdiplam治疗4周后，血液SMN蛋白水平平均增加了2倍，并至少维持了24个月。这与之前报道的12个月治疗结果一致。SMN蛋白存在于全身，对维持健康的运动神经元至关重要，这些神经元将运动信号从中枢神经系统传输到肌肉。

这些结果与SUNFISH研究第2部分中非卧床患者12个月结果一致，该结果表明，与安慰剂组相比，接受risdiplam治疗的患者MFM32总分较基线水平的变化显著更大（平均差异：1.55分；p=0.0156）。

在SUNFISH研究第1部分中，最常见的是发烧（发热；55%）、咳嗽（35%）、呕吐（33%）、上呼吸道感染（31%）、感冒（鼻咽炎；24%）和咽喉痛（口咽痛；22%）。在51例接受了risdiplam治疗的患者中，最常见的严重不良事件是肺炎，发生在3例患者中。迄今为止，还没有导致停药的与治疗相关的安全性发现。

JEWELFISH研究

JEWELFISH研究已完成患者入组（n=174）。该试验在先前接受过其他SMA疗法治疗的全部类型SMA患者中开展，这些患者现在正在接受risdiplam治疗，研究正在评估安全性数据和药效学数据。在完成12个月risdiplam治疗的患者（n=18）中，观察到SMN蛋白水平比基线水平相比中位数增加2倍。早期的安全性评估显示出与初治（treatment-naive）患者一致的安全性。

在入组的174例患者中，76例曾接受渤健的反义药物Spinraza（nusinersen）、14例曾接受过的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）治疗。其余的83例患者接受了罗氏开发的化合物治疗。

最常见的为上呼吸道感染（13%）、头痛（12%）、发热（8%）、腹泻（8%）、鼻咽炎（7%）和恶心（7%）。到目前为止，还没有药物相关的安全性发现导致患者从JEWELFISH试验中退出，总体不良事件情况与risdiplam试验中之前未接受SMA靶向治疗的患者中观察到的情况相似。