卡博替尼屡次突破

1.1 处方设计

选取专利CN103221035A[5]报道了一种药物组合物，其包含：30-32重量%的化合物卡博替尼（S）-苹果酸盐；50-70%的填料；2-4%的粘合剂；4-8%的崩解剂；和0.2-0.6%的助流剂和0.5-1%的润滑剂。药物组合物中，所述填料包括乳糖和微晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助流剂为胶体二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁，还包含薄膜包衣欧巴代黄制成片剂。

1.2 卡博替尼片剂的流程

将粉碎的卡博替尼（S）-苹果酸盐与微晶纤维素、无水乳糖和交联羧甲基纤维素钠预混合以形成粘合剂溶液，高剪切湿法制粒以产生湿颗粒湿法筛选经流化床干燥，研磨，再与胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素共混，再加入硬脂酸镁进行润滑共混，压片，薄膜包衣。

2.2 新剂型研究

随着卡博替尼已显示出广泛的临床效应，导致了针对多种类型的新批准治疗选项，引起了人们的兴趣来评估当与检查点抑制剂联合使用时提供多靶点酪氨酸激酶抑制剂增强的药代动力学和药效动力学的新型制剂，以寻求进一步可能的协同抗癌临床效应。考虑到儿科患者和老年患者在口服固体制剂吞咽困难，更倾向于液体口服制剂易于摄取，提高用药依从性。

专利WO2018227119A[6]报道了将Cabozantinib及其在药学上可接受的盐（如，（L）-苹果酸盐，也称为（S）-苹果酸盐）与一种或多种掺混制备含有约85％的PEG-400(w/w)、和/或约10％的TPGS(w/w)、和/或约5％的乙醇(w/w)的口服制剂，形成溶液或悬浮液。

2.3 粘酸盐及晶型

据晶云科技粘酸盐型专利CN104961681A[7]研究表明卡博替尼的粘酸盐是容易获得的，一般将卡博替尼和粘酸分别溶于溶剂（乙腈，醇类，酮类，醚类以及上述溶剂分别与水的混合溶剂体系，（10-20）：1）中，使二者进行反应即得到卡博替尼的粘酸盐，无需重结晶操作，析晶即可得到稳定的盐型。所得卡博替尼的粘酸盐溶解度高，有利于提高药物的生物利用度及疗效；具有良好的稳定性，只有单一晶型，能减少多晶型药物由于转晶导致药物疗效和安全性的改变；具有较低的引湿性，制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。且该晶型在不同湿度条件下水分含量基本保持不变，便于药品的长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。

粘酸盐晶型的X射线粉末衍射(XRPD)光谱如图1所示，该衍射图包括13.4、17.3、19.6、21.8、22.5、23.1和25.5(°2±0.2°2θ)处的峰。据TG/DTA分析中没有发现失重现象，说明是一种无水晶型。

总结

目前，“万金油”卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、、前列腺癌、乳腺癌等多种实体瘤中，显示了明显的治疗效果，具有广谱抗癌能力，且与特异性好的靶向药联用时具有更显着的优势。不可避免的是，卡博替尼出现副作用的情况相对较多。

Exelixis在国内申请了卡博替尼的代谢物专利、盐型专利、晶型专利、组合物专利、制剂专利、用途专利、制备方法专利。其中，盐型专利（苹果酸盐型专利）和代谢物专利限制了正大天晴等申请卡博替尼上市新药的途径。苏州晶云药物科技也拥有了卡博替尼晶型专利、粘酸盐型专利、制备方法专利、用途专利，其优势在于比正大天晴多一个盐型专利，但卡博替尼原研药代谢物在2019年已授权，卡博替尼在中国可能依旧得等到专利到期才能上市，再争取市场份额。

总的来说，考虑到卡博替尼治疗效果的巨大优势，如果国内药企能够以较低成本突破专利成功上市，将占据主要市场，后续治疗也会持续乐观。(100yiyao.com）