Science：揭示强效中和SARS

2020年7月14日讯/BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员在人类中和SARS-CoV-2---一种导致COVID-19疾病的新型冠状病毒---的抗体中发现了共同的分子特征。他们回顾了他们的实验室和其他实验室在过去几个月里在康复的COVID-19患者中发现的近300种抗SARS-CoV-2抗体。他们注意到这些抗体中的一部分可极其强效地中和这种病毒，而且这些强效抗体的一部分都是由同一个抗体基因IGHV3-53编码的。相关研究结果于2020年7月13日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis of a shared antibody response to SARS-CoV-2”。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd2321。 这些研究人员使用了一种称为X射线晶体学的强大工具，对其中的两种附着在SARS-CoV-2靶位点上的抗体进行了成像。由此产生的这种相互作用的原子结构细节应当对疫苗设计者以及希望开发靶向SARS-CoV-2上相同位点的抗病毒药物的科学家们有用。

之前的研究提示着IGHV3-53编码的抗体通常存在于健康人的血液中，至少是少量存在着。因此，这些结果提供了希望，即使用疫苗来提高这些持续存在的抗体的水平，以便充分保护人们免受这种病毒的侵害。

论文通讯作者、斯克里普斯研究所结构生物学教授、综合结构与计算生物学系主任Ian Wilson说，“这种类型的抗体在对COVID-19患者的研究中经常被分离出来。我们如今能够理解它与SARS-CoV-2相互作用的结构基础。”论文共同作者、斯克里普斯研究所与微生物学系的Dennis Burton教授说，“这项研究为有效的COVID-19疫苗设计提供了重要的启发。”

迄今为止，SARS-CoV-2已使全球1200多万人感染，50多万人死亡，此外还造成了广泛的社会经济混乱和破坏。开发有效的疫苗来阻止这场大流行是目前世界公共卫生的首要任务。虽然几种潜在的疫苗已经在中，但科学家们还没有完全了解保护性抗体反应的分子特征。在这项新的研究中，这些研究人员朝着这个目标迈出了一大步。

这些研究人员首先分析了过去几个月从COVID-19患者血液中分离出的294种不同的SARS-CoV-2中和抗体。抗体是在称为B细胞的免疫细胞中制造出的Y形蛋白。每个B细胞都会制造一种特定的抗体类型，或克隆，这种抗体类型由细胞中的抗体基因的独特组合编码。他们发现，一种名为IGHV3-53的抗体基因是294种抗体中最常见的基因，编码了其中大约10%的抗体。

这些研究人员还注意到，在他们的研究中，这些IGHV3-53编码的抗体含有一个异常短的CDR H3环（CDR H3 loop）变体，其中CDR H3环通常是一个关键的靶标结合元素。然而，与其他非IGHV3-53编码的抗体相比，这些抗体可强效地抵抗SARS-CoV-2。

从一开始就产生强大的反应

这些IGHV3-53编码的抗体还有另一个特性：它们似乎只比最初在健康人血液中少量循环的版本发生了微小的变异，这提示着增加它们的数量是SARS-CoV-2疫苗的一个良好的可实现的目标。

正常情况下，当被遇到的病毒激活时，B细胞就会开始增殖，同时也会让它们的部分抗体基因发生变异，以产生新的B细胞，由此产生的抗体更适合结合病毒靶标。这种“亲和力成熟（affinity maturation）”过程所需的突变越多，产生病毒中和抗体的难度就越大，用疫苗诱导这个同样的过程也就越难。

幸运的是，这项研究中发现的这些IGHV3-53抗体似乎没有或很少经历亲和力成熟过程，但却已经非常有效地中和了这种病毒---这提示着疫苗可能能够相对容易地诱导出来自这些强效中和抗体的保护性反应。

Wilson说，“冠状病毒已经存在了几百年到几千年。我们可以想象我们的免疫系统已经进化到我们携带这样的抗体就可以立即做出强有力的反应。”

为疫苗设计和提供重要信息

这些研究人员使用高分辨率的X射线晶体学对两种不同的与SARS-CoV-2上的靶点结合的IGHV3-53抗体进行了成像。这种称为受体结合位点的靶点是这种病毒“刺突”蛋白上的一个关键结构，其中这种刺突蛋白通常与人体细胞上的受体结合，从而开始细胞感染过程。许多中和SARS-CoV-2的抗体似乎是通过阻断这种病毒与受体的结合来实现的。

论文共同第一作者、Wilson实验室博士后研究助理Meng Yuan博士说，“我们能够揭示这些IGHV3-53编码抗体的独特结构特征---这些特征促进了它们的高结合亲和力和对SARS-CoV-2受体结合位点的特异性。”

这些详细的原子水平结构数据应该会引起疫苗设计者和药物开发者的兴趣。此外，这些研究人员表示，他们将IGHV3-53编码的抗体鉴定为针对COVID-19的免疫反应的关键元素，这提示着在正在进行的和未来开展的疫苗中，这些抗体的水平可能是间接反映试验成功与否的一个标志物。（100医药网 100yiyao.com）