Nat Commun：CAR

2020年7月21日讯/BIOON/---在一项评估用于癌症治疗的新型免疫治疗方案的临床试验中，一名患有横纹肌肉瘤（一种已扩散到骨髓的肌肉癌）的儿童，在使用经过基因改造靶向癌细胞表面上HER2蛋白的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）治疗后，没有发现癌症。这项由来自美国贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院的研究人员开展。相关研究结果于2020年7月15日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma”。

图片来自Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-17175-8。 论文第一作者兼论文共同通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的儿科血液肿瘤学助理教授Meenakshi Hegde博士说，“这名儿童所患的癌症被认为是高风险的，这是因为它对标准化疗没有反应。因此，这名儿童是接受一种有前景的新型CAR-T细胞疗法的候选对象，这是一种个性化的免疫疗法，可以重新引导患者自身的免疫T细胞来识别和对抗。”

这名儿童患者中大约75%的细胞表面显示出一种名为HER2的蛋白。这些研究人员通过基因工程对T细胞进行重编程，使之表达能够识别HER2+癌细胞的CAR分子，从而靶向HER2蛋白。

在之前的一项称为HEROS研究的中，这些研究人员已发现，靶向HER2+肿瘤细胞的CAR-T细胞具有良好的安全性。这种早期的CAR-T细胞治疗在一小部分患者中产生了临床益处，但并没有根除他们体内的。

Hegde说，“从HEROS中，我们了解到靶向HER2的CAR-T细胞（下称HER2 CAR-T细胞）在患者中发生增殖，但没有持续存在，这可能部分解释了抗反应的缺乏。”

为了克服这一局限，Hegde和她的同事们在这项他们称之为HEROS 2.0的中，连续进行HER2 CAR-T细胞输注以及低剂量的化疗，以消除正常的T细胞，从而改善输注的HER2 CAR-T细胞的增殖和持久存在。在输注HER2 CAR-T细胞之前进行的淋巴细胞消除化疗去除了患者体内现存的免疫细胞，这就为经过基因改造的CAR-T细胞在患者体内增殖创造了空间。

Hegde说，“尽管这名儿童对HER2 CAR-T细胞具有持久的反应，而且没有发现，但是我们在停止T细胞输注6个月之后，癌症复发了。幸运的是，这名儿童在重新接受HER2 CAR-T细胞治疗后实现了第二次缓解。考虑到使用CAR-T细胞成功治疗实体瘤所面临的几个挑战，实现这种非凡的免疫反应是非常令人鼓舞的。”

在这项研究发布之时，这名儿童已经19个月没有接受T细胞治疗了，现在仍然健康，没有癌症。

针对这次非凡恢复如何发生的新见解

这名儿童体内的持续抗肿瘤反应为这些研究人员提供了关于这种癌症如何被消除的重要见解。CAR-T细胞是为了识别和攻击HER2+癌细胞而开发的。虽然不是所有的癌细胞都在细胞表面上表达HER2，但是这种被全部消灭会促使人们思考HER2阴性癌细胞是如何被消灭的。

Hegde说，“我们发现的证据表明在输注HER2特异性CAR-T细胞后，患者自身的免疫系统被招募起来对抗，这可能有助于解释持久的完全缓解。我们计划在更大的接受HER2 CAR-T细胞治疗的患者群体中进行更详细的实验，以更好地了解患者的免疫系统在参与消除癌症中的作用。”

论文共同作者、贝勒医学院细胞与中心高级科学家Sujith Joseph博士说说，“在这名患儿的治疗过程中，观察到患者T细胞区室发生重塑和靶向与肿瘤生存和转移有关的蛋白的抗体产生是非常迷人的。在获得性反应过程中展示的免疫激活机制和相关的靶点，可能为开发对抗难以治疗的癌症的新方法提供信息。”

论文共同通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的儿科和副教授Nabil Ahmed博士说，“CAR-T细胞通过将癌症蛋白暴露在患者的免疫系统中，可能起到疫苗的作用。随着更多地理解和进一步优化CAR-T细胞开发，它们可能有效地对抗一些无法治愈的恶性。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Meenakshi Hegde et al. . Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-17175-8.

2.Immunotherapy with CAR T cells results in exceptional patient recovery

https://medicalxpress.com/news/2020-07-immunotherapy-car-cells-results-exceptional.html