中国胃肠道间质瘤(GIST)新药!再鼎医药瑞普替尼(ripretinib)被国家药监局纳入优先审评!

2020年08月05日讯 /BIOON/ --再鼎医药（Zai Lab）近日宣布，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已授予KIT/PDGFRα激酶抑制剂瑞普替尼（ripretinib）的新药上市申请优先审评资格，该药用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

值得注意的是，今年7月底，基石药业KIT/PDGFRα激酶抑制剂阿泊替尼（avapritinib）治疗GIST的2份新药上市申请被CDE纳入优先审评。

根据国家药品监督管理局7月1日施行的《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）和7月7日施行的《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》（2020年第82号），我国通过设立优先审评审批制度，以加快具有重大临床价值和临床急需新药的开发和市场准入速度。根据这些法规文件的指导，审批部门将优先审核和评估获得优先审评资格的药品，以缩短审评审批时间。

瑞普替尼（ripretinib）是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和活化环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。ripretinib抑制GIST中的KIT外显子9、11、13、14、17和18的原发和继发突变，以及系统性肥大细胞增多症（SM）中的外显子17 D816V原发突变。ripretinib还抑制GIST部分人群中的PDGFRα外显子12、14和18中的原发突变，包括外显子18 D842V突变。该药开发用于治疗KIT和/或PDGFRα驱动的癌症，包括GIST、SM及其它癌症。

瑞普替尼（商品名Qinlock）已在美国、加拿大、澳大利亚批准上市，用于四线治疗晚期GIST成人患者，具体为：先前接受过3种及以上激酶抑制剂治疗的成人患者，包括：伊马替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib]）。值得一提的是，Qinlock是第一个被批准用于四线治疗GIST的新药。

2019年6月，再鼎医药与Deciphera签订了独家许可协议，获得了ripretinib在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化的权利。在中国，每年有超过3万名新的GIST患者。GIST患者，特别是那些对过往治疗方案已经发生耐药的患者，仍存在着显著的未满足需求。基于近期美国的批准以及INVICTUS研究（NCT03353753）卓越的临床数据，瑞普替尼将有望改变国内GIST患者的治疗现状。

INVICTUS是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了Qinlock相对于安慰剂的疗效和安全性。

结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Qinlock治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月 vs 1.0个月）、疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，p＜0.0001）。次要终点总生存期（OS）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比显著延长（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月）、死亡风险降低64%（HR=0.36，名义p=0.0004）；值得注意的是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Qinlock治疗的患者数据。另一个次要终点总缓解率（ORR）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504）。

安全性方面，最常见的不良反应（＞20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红细胞感觉异常综合征(PPES) 、呕吐。在接受Qinlock治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生在8%的患者中，因不良反应导致的剂量中断发生在24%的患者中，因导致的剂量减少发生在7%接受Qinlock治疗的患者中。

基石药业的KIT/PDGFRα激酶抑制剂阿泊替尼（avapritinib）是从Blueprint Medicines授权获得。2018年6月，该公司与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib在内的三款候选药物在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。

今年1月，avapritinib（商品名Ayvakit）获得美国FDA批准，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性GIST成人患者。值得注意的是，今年5月，针对avapritinib的另一份新药申请发布了完整回应函(CRL)，拒绝批准四线治疗GIST适应症。

值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于治疗基因组定义的GIST患者的精准疗法，也是第一个针对PDGFRA外显子18突变型 GIST的高效治疗药物。