Science：提醒富马酸盐阻断细胞焦亡机制

2020年8月24日讯/BIOON/---2001年，Cookson等人初次应用pyroptosis来描述在巨噬细胞中发明的caspase-1依附性细胞逝世亡方法。细胞焦亡（pyroptosis）经证明是一种新的法式性细胞逝世亡方法，其特点为依附于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有年夜量促炎症因子的释放。细胞焦亡的形状学特点、产生及调控机制等均分歧于凋亡、坏逝世等其他细胞逝世亡方法。

迄今为止，曾经证明弗氏志贺氏杆菌、沙门氏杆菌、李斯特杆菌、绿脓杆菌、弗朗西斯氏菌、嗜肺性军团杆菌以及叶尔森杆菌均可引诱巨噬细胞发生caspase-1依附性的细胞逝世亡方法。现有研讨发明，caspase-1依附性的细胞逝世亡方法不只存在于单核巨噬细胞，还存在于树突细胞等其他细胞中。引诱细胞发生caspase-1依附性细胞逝世亡的安慰原也不只局限于病原体，一些非生物性的安慰源，如毁伤相干形式分子（danger/damage associated molecularpattern, DAMP）、缺血坏逝世的产品等也可引诱细胞caspase-1依附性的细胞逝世亡。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abb9818。 尔后，迷信家们发明细胞焦亡实质上是由 GSDMD（gasdermin D）卵白介导的细胞炎性坏逝世，与多种病理心理进程慎密相干。一旦产生细胞焦亡，GSDMD 卵白的 N-端高聚化并与脂类分子联合，在细胞膜上构成孔洞，细胞逐步收缩至细胞决裂，最终年夜量细胞内含物如 IL-1β释放，激发激烈的炎症反响。

现有研讨标明，细胞焦亡普遍介入沾染性疾病、神经零碎相干疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生，并发扬主要感化。对细胞焦亡的深化研讨有助于看法其在相干疾病产生成长和转归中的感化,为临床防治供给新思绪。

活化的巨噬细胞在代谢上会切换到有氧糖酵解，从而积聚三羧酸轮回（Krebs cycle），这些改动免疫反响基因转录。

在一项新的研讨中，来自美国马萨诸塞年夜学、中国南京医科年夜学和南京西医药年夜学等研讨机构的研讨人员发明富马酸盐（fumarate，又称延胡索酸盐）是细胞焦亡的克制剂。相干研讨成果于2020年8月20日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis”。

这些研讨人员发明递送到细胞中的富马酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）或内源性富马酸盐在症结的半胱氨酸残基处与gasdermin D（GSDMD）反响，从而构成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酰化（succination）阻拦了它与caspase的互相感化，因此限制了它的加工、低聚化和引诱细胞逝世亡的才能。

在小鼠中，DMF给送经过靶向GSDMD，可维护它们免受脂多糖性休克（LPS shock），并加重家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）和试验性性脑炎（experimental autoimmune encephalitis, EAE）。

总的来说，这些发明将GSDMD肯定为富马酸盐的感化靶标，并提醒了基于富马酸盐的医治药物（包含用于医治多发性硬化症的DMF）的感化机制。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Fiachra Humphries et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abb9818.