1篇Nature和1篇Cell论文提醒与帕金森病相干的卵白LRRK2感化机制

2020年8月26日讯/BIOON/---一种难以捉摸的卵白被很多人以为是片面懂得性帕金森病病因的症结，并且现在却加倍明晰地成为人们存眷的核心。

帕金森病影响着全世界数以百万计的人，它是一种神经零碎疾病，会逐步进击活动功效，招致活动和调和等方面的耐久伤害。

研讨这种疾病的次要缘由的迷信家们将重点放在这种称为富含亮氨酸反复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）的卵白的渐变上。因为缺少有关这种卵白构造的信息，懂得LRRK2若何毁坏正常功效不断很艰苦。鉴于LRRK2是一个次要的药物靶点，破译LRRK2构造的尽力甚至包含将样品发射到太空，以此应用微重力前提协助卵白样品结晶，但没有获得胜利。

现在，来自美国加州年夜学圣地亚哥分校等研讨机构的研讨人员应用前沿的技巧构建出LRRK2在它的天然细胞情况内的首批可视化图，以及这种卵白的第一张高分辩率蓝图。他们应用这些图来描绘LRRK2若何与称为微管的细胞轨道联合，并作为沿着这些轨道挪动的分子马达的路障起感化。相干研讨成果以两篇论文的方式辨别于2020年8月19日和2020年8月11日在线揭橥在Nature期刊和Cell期刊上，论文题目辨别为“Structure of LRRK2 in Parkinson’s disease and model for microtubule interaction”和“The In Situ Structure of Parkinson’s Disease-Linked LRRK2”。

图片来自Reck-Peterson and Leschziner Labs, UC San Diego。

加州年夜学圣地亚哥分校生物迷信院长Kit Pogliano博士说，“思索到帕金森病影响了很多人的生涯，这两篇论文朝着开辟更无效的帕金森病医治办法迈出了宏大的一步。将高温电镜（cryo-EM）与活细胞成像相联合，这些研讨人员可以不雅察到这种卵白在细胞内的感化机制，并更敏捷地肯定潜在的药物若何影响它的功效。这将加快药物发明，并为患有这种健康疾病的人供给新的愿望。”

LRRK2：帕金森病的症结医治靶点

作为一种激酶，LRRK2是将磷酸化学标签添加到其他卵白上，影响它们的功效。LRRK2渐变是性帕金森病的次要缘由，然则迷信家们并不完整懂得这种酶在正常或疾病形态下的功效。

人们不断在年夜力追求此类成绩的谜底，特殊是由于激酶是最成熟的药物医治靶点之一。自2004年LRRK2基因初次被克隆以来，人们曾经投入了宏大的尽力，将它作为帕金森病的医治靶点。

世界有名的激酶威望Susan Taylor看法到，加州年夜学圣地亚哥分校的专业常识十分合适处理这一成绩。在迈克尔-福克斯基金会的支撑下，一个包含加州年夜学圣地亚哥分校研讨人员在内的国际团队开端应用新技巧研讨LRRK2。

LRRK2在微管上的细胞蓝图

正如这篇Cell论文中所描绘的那样，由Elizabeth Villa博士及其同事引导的加州年夜学圣地亚哥分校研讨人员应用称为高温电子断层扫描（cryo-electron tomography, cryo-ET）的新冲破性技巧，即高温电镜（cryo-EM）的一种新形式，来不雅察在细胞内天然情况下的LRRK2，并在以前未不雅察到的程度上描绘它的构造。

在很多情形下，当人们试图肯定一种卵白的构造时，他们起首要在细胞外别离这种卵白。当应用cryo-EM时，迷信家们将卵白分子冷冻在薄薄的冰层中，保管它的构造，并在高分辩率下肯定它的构造。而Villa的研讨团队则对含有被研讨卵白分子的冷冻细胞停止成像，从分歧角度摄影，有点像CAT扫描。

Villa说，“我们翻开引擎盖，不雅察细胞外部在细胞的分歧地位互相感化的冷冻分子。我们应用电子和离子束，就像一把光剑一样，将细胞的部门区域轰开。在两头我们留下了一个窗口，外面有我们有兴味不雅察的卵白分子。”

这些研讨人员还应用光学显微镜来寻觅细胞内的卵白分子，并应用先辈的盘算建模对象来开辟LRRK2渐变体的高分辩率综合模子。他们的数据提醒了LRRK2与称为微管的细胞高速公路的联合，以令人诧异的规矩和意想不到的几何外形装潢微管，并猜测LRRK2的激酶活性相似于帕金森病中已知的“超速”形态。

Villa说，“这种弱小的新技巧组合在这项研讨中初次使用，并使得我们有能够初次不雅察到LRRK2渐变体的构造，别的还得益于它的细胞情况。据我们所知，这是应用传统生化对象之前在细胞内测定的人类卵白的最高分辩率构造。我们正在将构造带入。”

LRRK2的分子蓝图

为了懂得LRRK2若何在化学程度上任务，并设计医治办法，须要更高的分辩率构造来提醒原子的地位以及它们若何与潜在的药物互相感化。在这篇Nature论文中，论文通信作者Samara Reck-Peterson博士和Andres Leschziner博士更深化地研讨了LRRK2的构造和功效，并与Villa团队协作肯定了LRRK2若何与微管互相感化。