Nature:提醒核小体克制cGAS的构造机制 |
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2020年9月16日讯/BIOON/---在一切哺乳植物中,环状GMP-AMP合酶(cGAS)感知病原DNA的入侵,并安慰炎症旌旗灯号转导、自噬和凋亡。cGAS都是经过检测处于毛病地位的DNA来发扬感化的。在正常前提下,DNA被慎密地包装在细胞核中并遭到维护。DNA没有来由会在细胞四周自在挪动。当DNA片断的确最终逃离细胞核并进入细胞质中时,这平日标明存在着一些不祥之兆,比方来自细胞内的毁伤或来自侵入细胞内的病毒或的外来DNA。
cGAS卵白经过辨认这种处于毛病地位的DNA而发扬感化。在正常情况下,它在细胞中处于休眠形态。然则一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核里面,它就忽然起感化。它发生另一种化学物资---一种被称作2"3"环状GMP-AMP(cGAMP)的第二种信使,从而激发一种分子链反响,成果就是提示细胞中的DNA异常存在。在这种旌旗灯号级联反响停止时,细胞要么获得修复,要么因破坏到无法修复的境地,它就会自我毁坏。
然则细胞的安康和完好性取决于cGAS可以将有害的DNA和外来DNA或在细胞蒙受毁伤和应激时代释放出的本身DNA区离开来。
作为一种DNA传感卵白,cGAS在微生物沾染、细胞应激和癌症后启动后天免疫反响。一旦被双链DNA激活后,细胞质cGAS发生cGAMP,并触发炎性细胞因子和I型搅扰素(IFN)发生。
cGAS也存在于充斥基因组DNA的细胞核内,在那边,染色质介入限制它的酶活性。但是,染色质克制cGAS的构造根底依然未知。
与双链DNA联合在一路的cGAS,图片来自Wikimedia Commons。
在一项新的研讨中,来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔年夜学的研讨人员肯定了人cGAS与核小体联合在一路时的分辩率为3.1埃的高温电镜(cryo-EM)构造。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Nature期刊上,论文题目为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。
cGAS与组卵白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋(acidic patch)和核小体DNA普遍接触。构造和互补生化剖析还发明cGAS与第二个核小体反式联合。从机制上看,核小体联合将cGAS锁定在单体形态,在这种形态下,空间位阻克制了基因组DNA对cGAS的毛病激活。
这些研讨人员发明,cGAS-酸性口袋界面上产生的渐变足以在体外清除核小体对cGAS的克制感化以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。
这项研讨提醒了cGAS与染色质互相感化的构造根底,并肯定了一个令人服气的机制,从而许可cGAS对基因组DNA停止自我-非自我辨认。(100医药网 100yiyao.com)
参考材料:
Ganesh R. Pathare et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.
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