Nature：提醒核小体克制cGAS的构造机制

2020年9月16日讯/BIOON/---在一切哺乳植物中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并安慰炎症旌旗灯号转导、自噬和凋亡。cGAS都是经过检测处于毛病地位的DNA来发扬感化的。在正常前提下，DNA被慎密地包装在细胞核中并遭到维护。DNA没有来由会在细胞四周自在挪动。当DNA片断的确最终逃离细胞核并进入细胞质中时，这平日标明存在着一些不祥之兆，比方来自细胞内的毁伤或来自侵入细胞内的病毒或的外来DNA。

cGAS卵白经过辨认这种处于毛病地位的DNA而发扬感化。在正常情况下，它在细胞中处于休眠形态。然则一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核里面，它就忽然起感化。它发生另一种化学物资---一种被称作2"3"环状GMP-AMP（cGAMP）的第二种信使，从而激发一种分子链反响，成果就是提示细胞中的DNA异常存在。在这种旌旗灯号级联反响停止时，细胞要么获得修复，要么因破坏到无法修复的境地，它就会自我毁坏。

然则细胞的安康和完好性取决于cGAS可以将有害的DNA和外来DNA或在细胞蒙受毁伤和应激时代释放出的本身DNA区离开来。

作为一种DNA传感卵白，cGAS在微生物沾染、细胞应激和癌症后启动后天免疫反响。一旦被双链DNA激活后，细胞质cGAS发生cGAMP，并触发炎性细胞因子和I型搅扰素（IFN）发生。

cGAS也存在于充斥基因组DNA的细胞核内，在那边，染色质介入限制它的酶活性。但是，染色质克制cGAS的构造根底依然未知。

与双链DNA联合在一路的cGAS，图片来自Wikimedia Commons。 在一项新的研讨中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔年夜学的研讨人员肯定了人cGAS与核小体联合在一路时的分辩率为3.1埃的高温电镜（cryo-EM）构造。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。

cGAS与组卵白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋（acidic patch）和核小体DNA普遍接触。构造和互补生化剖析还发明cGAS与第二个核小体反式联合。从机制上看，核小体联合将cGAS锁定在单体形态，在这种形态下，空间位阻克制了基因组DNA对cGAS的毛病激活。

这些研讨人员发明，cGAS-酸性口袋界面上产生的渐变足以在体外清除核小体对cGAS的克制感化以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。

这项研讨提醒了cGAS与染色质互相感化的构造根底，并肯定了一个令人服气的机制，从而许可cGAS对基因组DNA停止自我-非自我辨认。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Ganesh R. Pathare et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.