神奇!统一天内Nature揭橥3篇关于cGAS的论文，Science揭橥2篇cGAS论文，从分歧角度提醒核小体联合克制cGAS从而阻拦本身免疫反响机制

3.

doi:10.1126/science.abd0237

有人提出宿主DNA组装成核小体可限制cGAS的主动激活，然则它的根本机制尚不清晰。在一项新的研讨中，来自日本东京年夜学、早稻田年夜学和美国洛克菲勒年夜学的研讨人员申报了这种克制的构造根底。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes”。

卵白cGAS（蓝绿色，顶部）与核小体联合在一路时的首个高分辩率构造，图片来自UNC-Chapel Hill。 这些研讨人员解析出人cGAS-核小体焦点颗粒（cGAS-NCP）复合物的高温电镜（cryo-EM）构造。在这种构造中，两个cGAS单体经过联合H2A-H2B的酸性口袋（acidic patch）和核小体DNA来桥接两个核小体焦点颗粒（NCP）。

在这种构型下，cGAS激活所须要的一切三个已知的cGAS DNA联合位点都被从新应用或无法进入，并且作为cGAS激活的另一个先决前提，cGAS二聚感化被克制。让将cGAS和H2A-H2B的酸性口袋衔接在一路的症结氨基酸残基产生渐变可加重核小体对cGAS激活的克制。

总之，这项新的研讨树立了一个构造框架，说明了为何cGAS在染色质的自我DNA上遭到克制。

4.

doi:10.1126/science.abd0609

在一项新的研讨中，来自美国北卡罗来纳年夜学教堂山分校的研讨人员初次肯定了后天免疫零碎中一种名为cGAS的症结DNA感应卵白与核小体联合在一路时的高分辩率构造，个中核小体是细胞核内最主要的DNA包装单元。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Structural basis of nucleosome-dependent cGAS inhibition”。

这项研讨具体提醒了我们细胞内的核小体若何阻拦cGAS有意中触发人体对本身DNA的后天免疫反响。论文通信作者为北卡罗来纳年夜学教堂山分校医学院生物化学与生物物理学副传授Qi Zhang博士和北卡罗来纳年夜学教堂山分校艾谢尔曼药学院化先生物学与药物化学助理传授Robert McGinty博士。

应用2019年成立的北卡罗来纳年夜学教堂山分校医学院最先辈的冷冻电镜焦点举措措施，Zhang和McGinty试验室肯定了cGAS与核小体联合在一路时的3.3埃分辩率的冷冻电镜构造。这种构造显示cGAS应用两个保守的氨基酸锚定在核小体外表的负电荷的酸性口袋（acidic patch）上。这些卵白-卵白之间的互相感化使得核小体占领了cGAS上的一个症结的DNA传感外表，并阻拦cGAS进入它的功效活泼的DNA联合形态。联合诱变和功效测定，这项研讨为cGAS若何在细胞核中保持运动、克制形态在近原子分辩率下停止了描绘。

5.

doi:10.1038/s41586-020-2748-0

在初等生物中，检测到细胞质中的DNA会激发免疫反响。感知“错位”DNA的酶也存在于细胞核中，但细胞核DNA没有如许的后果。现在，在一项新的研讨中，来自德国慕尼黑年夜学的研讨人员申报了为何会如许。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin”。

cGAS(白色)与核小体组卵白(蓝色)联合在一路时的高温电镜构造，图片来自Karl-Peter Hopfner。 在这项新的研讨中，由Karl-Peter Hopfner传授引导的慕尼黑年夜学基因中间的一个迷信家团队与Veit Hornung传授及其同事们协作，提醒了cGAS与细胞核中染色体DNA互相感化的性质，并说明了为什么这种互相感化不克不及激活后天免疫零碎。

cGAS与细胞核DNA联合后，汇合成一种触发细胞内旌旗灯号级联反响的信使分子，从而招致介导炎症反响的卵白发生。这个进程关于清除沾染性病原体是必弗成少的。但是，它也与疾病的发生有关，个中的一些疾病实践上触及针对细胞本身DNA的抗体的发生。是以，cGAS存在于细胞核中的现实似乎与后天免疫零碎的维护功效纷歧致，这是由于细胞核中的这种酶自己的激活会招致针对细胞核DNA的本身免疫反响。Hopfner说，“奇异的是，比来的数据实践上标明，cGAS与在细胞核中发明的DNA-卵白复合物---即所谓的染色质---的慎密联合关于预防基于DNA的本身免疫至关主要。”

在染色质复合物中，DNA被包裹在由称为焦点组卵白（core histone）的卵白构成的盘状颗粒上。由此发生的“核小体”由与焦点组卵白没有直接联系关系的“接头DNA（linker DNA）”衔接在一路。经过高温电镜，Hopfner及其同事们可以证明cGAS仅与染色质的卵白成分联合，而不与DNA自己互相感化。论文配合第一作者、慕尼黑年夜学的Carina de Oliveira Mann说，“这是一个很年夜的惊喜。此外，它的联合形式确保了cGAS的DNA辨认位点被阻断。是以，即便在基因激活进程中，它邻近的DNA可以接近其他卵白，这种酶也会在细胞核中掉去活性。抵触的是，这提醒着，经过将这种酶困于非活性形态，染色质实践上是cGAS的贮存库。”