Cell：解析出人细胞中BAF复合物的三维构造

2020年10月20日讯/BIOON/---一种称为BAF复合物的症结分子“机械”可改动DNA的构造，而且在癌症和其他一些疾病中常常产生渐变。在一项新的研讨中，来自美国达纳-法伯癌症研讨所、洛克菲勒年夜学和华盛顿年夜学的研讨人员构建出这种复合物的一种史无前例的三维构造模子。他们初次申报了首批直接从人体细胞中纯化出的处于自然形态下的BAF复合物的三维构造“图片”，这就让人们无机会将不计其数种癌症相干渐变在空间上对应到这个复合物的特定地位上。相干研讨成果于2020年10月13日在线揭橥在Cell期刊上，论文题目为“A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms”。论文通信作者为达纳-法伯癌症研讨所的Cigall Kadoch博士、洛克菲勒年夜学的Frank DiMaio博士和华盛顿年夜学的Thomas Walz博士。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.051。 Kadoch说，“在此之前，关于这种复合物在我们细胞的细胞核内的实践面孔的三维构造模子或许说‘图片’依然是不明晰的。”这些研讨人员说，这些新取得的模子“代表了迄今为止解析出的人类BAF复合物的最完好的图片。”

这些新的发明“为懂得BAF复合物成分产生的与人类疾病相干的渐变供给了症结的根底，这些渐变存在于20%以上的人类癌症、一些智力残疾和神经发育妨碍中。”这些新见地能够有助于迷信家们懂得构成这种复合物的卵白产生的渐变是若何招致对DNA的正常调控遭到毁坏，因此有潜力毁坏细胞中的基因表达，这有能够招致细胞癌变和构成。比方，BAF复合物产生的渐变是滑膜肉瘤、恶性横纹肌瘤等罕有儿童癌症的独一缘由，也是卵巢癌、肺癌等罕见癌症的缘由之一。

作为一种“分子机械”，BAF复合物实质上是一组重塑细胞中DNA包裹方法的卵白。它由12个卵白亚基构成。Kadoch说，以前试图取得BAF复合物的三维构造模子的测验考试是针对试验室中经由基因改革的卵白分子，“这无法重现全部复合物”。她说，自2014年以来，她和她的同事们不断在测验考试解析BAF的三维构造，他们的次要目的是构建一种构造模子，以便协助他们懂得渐变的影响，并最终协助依据渐变在BAF构造“图片”上的地位停止分类。她说，从人类细胞中提取BAF复合物是一个宏大的挑衅：“我们设计了一种新的办法来纯化这种复合物---这花了好几年工夫”。

BAF是几种经过修正染色质（由DNA和卵白构成）来调理基因表达的分子“机械”之一。染色质是将长长的含有基因的DNA链更慎密紧缩构成的。一个细胞中含无数十万个染色质润饰复合物，BAF就是个中的一种。BAF产生的渐变固然不会改动DNA基因暗码而招致癌症，但会毁坏DNA的拓扑构造和易接近性，从而招致基因表达异常和恶性发展。

这些研讨人员联合应用了几种弱小的新剖析对象，构建出BAF复合物作为单个孤立的复合物时和与核小体联合在一路时的构造模子。核小体是染色质的卷轴状单位，DNA片断环绕纠缠在核小体四周。与核小体联合是BAF复合物重塑染色质和影响基因表达的需要前提。他们用来取得与核小体联合的BAF构造的最新和最有效的对象之一是高温电镜（cryo-EM）。作为电子显微镜的一种方式，它可以在自然情况中构建分子的高分辩率模子，而且正在激发构造生物学变更。在这种情形下，人类的BAF复合物太甚庞杂和灵敏，单靠这种办法无法发生高分辩率的构造，但当与别的两种办法（交联质谱和同源建模）相联合时，亚基之间的构造衔接变得加倍明晰。

Kadoch和她的同事们申报说，BAF复合物由三个模块构成，这三个模块构成“C”形构造，并像木工用C形夹把木头块固定在一路一样夹住核小体。他们发明，BAF构造中夹住核小体的两个区域是常常产生致癌渐变的“热门”，并经过试验阐明渐变若何毁坏BAF复合物对染色质的正常调控。他们还在这种复合物中发明了已知癌症渐变的其他位点，个中，这些已知的癌症渐变包括在一个称为COSMIC（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, 癌症体细胞渐变目次）的数据库中，在构造上“丛聚”在一路，并提醒了它们的功效。

Kadoch说，“在BAF复合物的构造上绘制如许的渐变图谱并并懂得它们的功效影响几十年来不断是这个范畴的一个次要的、未被知足的目的。这标记着一个时期的开端，在这个时期里，我们将可以对肯定特定特点和供给医治机遇的渐变停止功效性分类。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Nazar Mashtalir et al. . Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.051.

2.New 3-D model of a DNA-regulating complex in human cells provides cancer clues

https://medicalxpress.com/news/2020-10-d-dna-regulating-complex-human-cells.html