Nature解读!迷信家无望应用CRISPR

2020年10月26日 讯 /BIOON/ --出身时携带缺点的母亲UBE3A基因的婴儿会患上一种名为高兴木偶综合征（Angelman syndrome）的罕有病，其是一种今朝无法治愈且医治十分无限的严重神经发育妨碍。近日，一项登载在国际杂志Nature上题为“Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA”的研讨申报中，来自北卡罗来纳年夜学等机构的迷信家们经过研讨表现，应用基因编纂和基因疗法等技巧或无望恢复人类神经元培育物中UBE3A基因的功效并能无效医治Angelman综合征模子的缺点，相干研讨成果或为前期迷信家们医治Angelman综合征供给了主要根底，同时也为医治其它单基因妨碍开拓了路途。

研讨者Zylka表现，本文研讨中我们提醒了若何应用CRISPR-Cas9基因疗法来医治与Angelman综合征相干的多种疾病症状，Angelman综合征是由编码泛素卵白衔接酶E3A（UBE3A）的母源性基因拷贝的渐变或剔除所惹起的，父源性的UBE3A基因拷贝平日在子女机体神经元中处于缄默形态，是以母源性的UBE3A基因拷贝的缺掉会招致年夜脑中年夜部门区域掉去UBE3A酶类的功效，这一点十分症结，由于该酶能靶向感化卵白停止降解，而靶向感化卵白降解的进程关于保持年夜脑细胞的正常功效至关主要，当该进程失足时就会诱发Angelman综合征，这是一种脑部疾病，其症状包含严重的智力和发育妨碍、癫痫发生发火、以及患者会呈现说话、均衡、活动和睡眠等多种成绩。

图片起源：Zylka Lab (UNC Neuroscience Center)

开启父源性UBE3A基因的表达或许是一种十分有吸引力的医治战略，由于其能逆转疾病面前的潜在分子缺点，但是父源性的基因会被一条长链RNA所缄默，这条长链RNA会经过UBE3A基因的反义偏向发生，并阻断父源性UBE3A基因编码酶类的发生。随后研讨人员设计了一种办法，应用CRISPR-Cas9技巧经过搅扰反义RNA的功效，从而将UBE3A酶类的功效恢复到正常程度，此前研讨人员在细胞培育物中停止的初步研讨成果十分有愿望。在这项研讨中，研讨人员描绘了若何应用腺相干病毒（AAV）基因疗法将Cas9卵白运输到Angelman综合征胚胎小鼠模子的年夜脑中，由于UBE3A基因关于正常年夜脑的发育十分主要，是以晚期的医治就显得尤为主要了。

研讨人员发明，胚胎和产后的晚期医治可以抢救机体和行动表型，而这些表型模仿了Angelman综合征患者机体中所呈现的焦点缺点，值得留意的是，给重生儿一次性打针AAV就可以使其机体中父源性的UBE3A基因继续表达17个月，研讨数据标明这种效应或许是永世性的，此外研讨者还证实，这种办法在培育的人类神经元中被证明是无效的。研讨人员对研讨成果表现十分震动，由于此前关于Angelman综合征的其它医治手腕并没有继续这么久，也弗成能医治这么多疾病症状，研讨人员信任其他研讨人员最终会看法到检测诱发这种疾病渐变的优势以及在个别出身后实时医治的优势。

研讨者Wolter表现，晚期医治的成果长短常有愿望的，因为今朝我们只懂得到在小鼠中能加重Angelman综合征的严重性，尔后期研讨人员还将持续完美疗法开辟出合适在人类机体中停止医治的手腕。在将这项研讨转化莅临床使用的同时，研讨人员还共同努力来肯定携带诱发Angelman综合征的渐变的婴儿所呈现的疾病症状。今朝研讨人员正在应用成像和行动不雅察手腕来辨认Angelman综合征患儿相干的疾病表示，这些行动存在豢养艰苦和肌肉张力的表示，但迄今为止研讨人员并未对这些症状与其它晚期症状停止严厉描绘过。

研讨人员想应用检测手腕来辨认存在Angelman综合征风险的重生儿，从而在产前或重生儿刚出身落后行医治，并将这些晚期症状作为起点，研讨者以为，产前的医治或能无效避免Angelman综合征在重生儿机体中的片面产生。此外，研讨人员还发明，基因疗法能经过整合到被CRISPR-Cas9所切割的基因组位点中来阻断反义RNA的功效，这种所谓的“基因圈套”或许能用来搅扰其它长链s和基因的表达。

最初研讨者Zylka弥补道，我们有决心将这项研讨任务持续向前推动，并愿望将来有一天能协助医治Angelman综合征患者，今朝该项研讨获得了NIH、Simons基金会和Angelman综合征基金会的支撑。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Wolter， J.M.， Mao， H.， Fragola， G. et al. . Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2835-2