Nature：提醒过度的成纤维细胞激活经过ADAMTS4伤害肺部功效

2020年11月11日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国圣犹年夜儿童研讨病院和中国广州医科年夜学第一从属病院等研讨机构的研讨人员判定出成纤维细胞在流感病毒和其他呼吸道病原体沾染后的肺部炎症免疫反响中起侧重要感化。他们正在展开进一步的研讨，以将这些发明转化为医治办法，从而维护肺部功效，进步患者的生活率。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Exuberant fibroblast activity compromises lung function via ADAMTS4”。

图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2877-5。 成纤维细胞是确保肺部正常发扬功效所需的细胞，它们有助于调和免疫反响。这些研讨人员发明病毒沾染可以引诱一些肺部成纤维细胞添加细胞因子和酶ADAMTS-4的发生。细胞因子会驱动炎症发生，而ADAMTS-4会降解一种症结的肺部卵白。这些变更增进了炎症和普遍的组织重组，但是，这会就义肺部功效。

当这些研讨人员剔除ADAMTS-4后，沾染流感病毒的小鼠的生活率获得改良。在因季候性流感和住院的儿童和成年人中，下呼吸道中的ADAMTS-4程度也与呼吸道症状严重水平有关。ADAMTS-4程度较高的患者症状更严重，更有能够须要机械呼吸支撑，而且逝世亡风险更年夜。

论文通信作者、圣犹年夜儿童研讨病院系的Paul Thomas博士说，“逝世于流感的人往往曾经掌握了这种病毒，但却蒙受了普遍的肺部毁伤。这种毁伤是由浸润到肺部中的免疫细胞对沾染的反响惹起的，但个中的机制尚不清晰。经过存眷免疫反响和肺部功效之间的互相感化，我们不只发明了一种机制，并且还发明了一种有愿望的医治办法，而今朝还不存在这方面的疗法。”

流感和流感相干的肺炎依然是美国逝世亡的次要缘由。现有的抗病毒药物，如达菲（Tamiflu），必需在沾染后的头几天内给药才最无效。患有严重呼吸道并发症的患者必需依附支撑性护理，包含机械呼吸机，这是由于没有无效的医治办法。

成纤维细胞和免疫均衡

胜利的免疫反响须要一种奥妙的均衡。这种免疫反响必需清除病毒或其他病原体，而不会因激发掉控的炎症而形成附带伤害。

Thomas和他的同事们应用了多种办法来证实成纤维细胞在流感病毒沾染时代起侧重要感化。他们发明，呼吸道病毒沾染可以经过激活称为毁伤反响性成纤维细胞（damage-responsive fibroblast）的肺部成纤维细胞来激发致命的炎症反响。这些成纤维细胞会释放触发炎症的细胞因子和ADAMTS-4，而ADAMTS-4会降解构造性肺卵白versican。

论文第一作者、Thomas试验室博士后研讨员David Boyd博士说，“这项研讨发明ADAMTS-4是沾染流感病毒的小鼠肺部中versican降解的次要调理因子。versican的降解对肺部功效有严重影响。”

成纤维细胞作为结缔组织和支撑组织的构成部门最为人熟知，然则在这项新的研讨中，它们在炎症反响中饰演侧重要的脚色。这些研讨人员应用单细胞和空间转录组学等技巧，提醒了这些细胞在均衡炎症和肺功效方面的症结感化。

论文配合作者、圣犹年夜儿童研讨病院系的Jeremy Chase Crawford博士说，“这些下一代技巧使我们可以精密地将基因表达形式对应到单个细胞和肺部的特定地位。空间转录组学极年夜地添加了我们从组织中取得的信息量，所以我们很快乐我们不只为这个项目，并且为圣犹年夜儿童研讨病院的其他研讨人员供给了技巧任务。”

这种新的办法显示，成纤维细胞的激活在肺部分歧区域有所分歧，并且这种激活与严重的肺部毁伤有关。在产生极端组织毁伤的雷同区域，ADAMTS-4老是在邻近存在着。

这些研讨人员申报说，当ADAMTS-4被清除后，小鼠肺部的versican构造得以保管，并且这些小鼠的寿命更长。完好的versican在保持肺部安康和功效方面有多种感化。

来安闲全球三个分歧医疗中间住院的成年人和儿童流感患者的数据显示，肺部组织中的ADAMTS-4浓度是猜测流感严重水平的无力目标。

转化研讨曾经开端

Thomas和他的同事们现在正在开辟小分子，以克制ADAMTS-4并限制过度炎症和肺部毁伤。候选小分子包含一家制药公司正在开辟的一种化合物，作为医治类的潜在药物。Thomas说，“我们的目的是开辟一种有助于维护肺部功效的药物，这并不只仅针对流感病毒，并且也针对其他急性病毒性呼吸道沾染，包含COVID-19年夜风行病毒。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.David F. Boyd et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2877-5.

2.Research advances understanding of life-threatening lung inflammation following the flu

https://medicalxpress.com/news/2020-10-advances-life-threatening-lung-inflammation-flu.html