Science子刊：小苏打加强T细胞对立白血病的才能

2020年11月12日讯/BIOON/---造血移植后复发的急性髓系（AML）患者只要很小的生活机遇：大夫可以给他们供给额定的供体T细胞来对立这种癌症，但只要年夜约20%的患者能从新进入缓解期。迷信家们不晓得为什么这些T细胞对AML不起感化，然则，在一项新的研讨中，来自德国、美国和奥天时的研讨人员提醒了个中的机制，此外还供给一种复杂而又便宜的从新激活这些T细胞的医治办法：碳酸氢钠，又称小苏打。相干研讨成果揭橥在2020年10月28日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans”。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969。 在美国国度癌症研讨所研讨T细胞代谢的医师迷信家Nataliya Buxbaum（未介入这项新的研讨）说，“这是一项优雅的研讨。复发的AML长短常难以医治的，是以假如一些根本的器械，比方每个病院都有的碳酸氢钠，可以加强免疫反响，这当然很风趣。”

AML是一种进击骨髓中造血细胞的疾病，大夫会用化疗来杀逝世白血病细胞。但假如须要年夜剂量的化疗，这会毁坏骨髓，患者须要停止造血移植，以发生新的造血细胞和免疫细胞构成细胞（immune cell–forming cell, 即发生免疫细胞的细胞）。移植后的供体T细胞会将白血病细胞辨认为外来物，并对它们停止进击，这种景象称为移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia effect），这种造血移植合营化疗就可以让患者病情获得缓解。

假如在应用这些医治计划后白血病依然复发，那么患者可以承受额定的供体T细胞注入，但很少获得胜利。德国弗莱堡年夜学的移植大夫Robert Zeiser想看看白血病细胞能否会改动T细胞的功效，是以他研讨了造血移植后、AML处于缓解期以及随后复发后的AML患者的T细胞。他发明，复发患者的T细胞的糖酵解和氧化磷酸化削减，细胞毒性下降。换句话说，它们的代谢和杀逝世其他细胞的才能被减弱了。

Zeiser将他的试验转移到AML小鼠模子中，在那边他发明与糖酵解有关的基因在与AML细胞一路培育的小鼠T细胞中被下调；这些细胞的代谢才能和增殖才能也下降了。将之前裸露于AML细胞的T细胞转移到AML小鼠体内，无法肃清AML，而没有裸露于AML细胞的T细胞却能进击白血病，这标明AML细胞释放了一些下降T细胞对立白血病才能的因子。

Zeiser及其团队应用磁共振成像和质谱技巧判定了白血病细胞释放出的能够惹起T细胞功效变更的代谢物。经由5年对各类代谢物的测试，有一种候选物拔得头筹：乳酸（LA）。乳酸在AML细胞培育物中降低，在造血移植后AML复发的患者中也降低，但在缓解期的患者中却没有降低。为了测试乳酸对T细胞的影响，他们将它参加到T细胞培育物中，不雅察到它下降了糖酵解相干酶的活性，毁坏了T细胞的增殖才能，下降了它们杀逝世白血病细胞的才能。

Zeiser说，“乳酸让T细胞瘫痪，这有助于白血病细胞解脱免疫零碎的掌握。”他说，今朝还不清晰是复发照样过量乳酸招致的pH值降低先呈现。

Zeiser 测验考试了包含碳酸氢钠在内的几种分歧的缓冲剂，看看它们能否削减酸中毒，个中碳酸氢钠用于抵消饮食、腹泻或肾功效差等各类缘由惹起的代谢性酸中毒。Zeiser和他的同事们发明，将碳酸氢钠添加到经乳酸处置的T细胞中，可以逆转乳酸的影响：T细胞的代谢和增殖得以恢复，这些细胞内的低pH值也恢复了正常。当他们在患有AML的小鼠的饮用水中参加碳酸氢钠，并在造血移植后移植额定的T细胞时，这些小鼠活得更长。当他们将碳酸氢钠添加到安康的经由乳酸处置的人类T细胞中时，糖酵解得以恢复。

Zeiser和他的团队给10名承受供体淋巴细胞输注的AML患者开出了口服碳酸氢钠医治一周的处方，个中这些患者之前在造血移植后呈现了复发。他们发明承受碳酸氢钠医治后的AML患者的血液酸性比碳酸氢钠医治之前有所下降，T细胞代谢也有所改良。此外，Zeiser说，这些T细胞“发生了更多的细胞因子，它们在碳酸氢钠医治后对白血病细胞的进击性更强”。

Zeiser团队正预备对碳酸氢钠医治停止更年夜范围的，以考核患者的医治后果。在美国达纳-法伯癌症研讨所研讨白血病的大夫Richard Stone问道，“须要向患者供给什么程度的碳酸氢钠才干下降复发率？须要给送多长工夫，会有什么反作用？魔鬼就在细节中。它能否对某些基因亚型有特异性？AML长短常异质的，一团体所患的AML分歧于另一团体所患的AML。”不外，他照样说，“我认为这很风趣。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Franziska M. Uhl et al. . Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969.

2.Baking Soda Boosts T Cells’ Ability to Fight Leukemia

https://www.the-scientist.com/news-opinion/baking-soda-boosts-t-cells-ability-to-fight-leukemia-68120