Science：干细胞样CD8+ T细胞介导过继细胞免疫医治对人类癌症的免疫反响

2020年12月16日讯/BIOON/---癌症免疫疗法，如免疫反省点阻断（ICB）、过继性T细胞疗法（adoptive T cell therapy, ACT）和嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法，都依附于强效抗肿瘤T细胞对癌细胞的靶向毁坏。对基于肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）的过继性T细胞医治（TIL-ACT）和免疫反省点阻断的研讨标明，抗反响可以由经过辨认人类白细胞抗原（HLA）分子上呈递的渐变新抗原（mutated neoantigen）来靶向癌细胞的T细胞介导。在多项2期中，TIL-ACT已被证实可以介导某些患有转移性和上皮癌的患者中呈现的完整耐久反响，个中上皮癌平日被以为是弱免疫原性的。

胜利的免疫疗法受多种肿瘤内涵身分的影响，包含肿瘤渐变负荷（TMB）、新抗原负荷、HLA类型和表达、DNA毁伤修复才能以及PD-L1卵白的表达。比来，在小鼠和人类研讨中，T细胞内涵身分也与免疫反省点阻断反响有关。据报道，一种自我更新的样TIL亚群存在于共同的肿瘤内构造中，其特色是表达转录因子7（TCF7），同时缺少CD39或TIM3等细胞外表克制性标记物。但是，对肿瘤反响性TIL细胞群体的剖析得出结论，抗肿瘤新抗原特异性TIL富集在表达PD-1或CD39的TIL亚群中。是以，关于反响性TIL亚群能否是包含TIL-ACT在内的免疫疗法获得胜利的直接缘由，今朝还缺少共鸣。

固然在小鼠研讨中曾经评价了T细胞分化形态对ACT的影响，然则与TIL-ACT对人类癌症的反响相干的反响性TIL的表型顺应景不雅尚不清晰。对剔除淋巴细胞的人类癌症患者停止TIL-ACT医治供给了一个机遇来研讨招致癌症衰退的T细胞形态。

在一项新的研讨中，来自美国国度卫生研讨院、弗雷德里克国度试验室和荷兰癌症研讨所的研讨人员比拟了可以区分对医治有完整反响的患者[称为完整反响者，n = 24]和医治后呈现疾病停顿的患者[称为无反响者，n = 30]的TIL-ACT输注产物的表型差别。这些回想性的TIL-ACT输注产物来自于一组患有IV期转移性并已承受了未依据反响性选择的自体体外扩增的TIL细胞医治的患者。此外，这组患者之前没有阅历过能够影响T细胞表型的基因工程T细胞医治或PD-1免疫反省点阻断等方式的免疫疗法。相干研讨成果揭橥在2020年12月11日的Science期刊上，论文题目为“Stem-like CD8 T cells mediate response of adoptive cell immunotherapy against human cancer”。

给采取TIL-ACT医治的转移性黑色素瘤患者输注的TIL细胞的表型景不雅。图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abb9847。 在这项研讨中，这些作者想要懂得为什么一些癌症患者对TIL-ACT有反响，而另一些患者没有反响。经过对人类TIL-ACT细胞输注产物停止多维度剖析，他们判定出一种与癌症完整衰退和TIL继续存在相干的记忆祖细胞CD39阴性样表型（CD39-CD69-）和一种与TIL继续存在性较差相干的终末分化的CD39阳性形态（CD39+CD69+）。年夜多半抗新抗原反响性TIL处于分化的CD39+形态。

但是，TIL-ACT完整反响者保存了一个CD39阴性的样新抗原特异性TIL细胞亚群，而TIL-ACT完整反响者则不存在这个TIL细胞亚群。肿瘤反响性样TIL可以在体内可以自我更新、扩增和耐久存在，具有优胜的抗肿瘤反响。这些数据标明，介导TIL-ACT反响的TIL细胞亚群与富含反响性的TIL细胞亚群分歧。这些发明能够对改良癌症免疫医治成果有价值。

应用抗肿瘤T细胞的反响性曾经放慢开辟了针对多种人类癌症类型的免疫医治战略，但很多疾病今朝并没有获批的免疫疗法。在这项研讨中，这些作者在TIL-ACT医治获得胜利的情况下，摸索了抗肿瘤新抗原特异性TIL细胞的表型多样性。他们的研讨成果支撑如许的假定，即TIL-ACT完整反响者承受了含有样新抗原特异性TIL亚群的TIL-AC输注产物，这些TIL可以停止增殖，发生分化的细胞亚群，并介导历久的掌握和T细胞耐久存在，这与比来小鼠中TCF+祖细胞介导的ICB研讨成果相分歧。

这项研讨的数据还标明，富含肿瘤反响性的抗肿瘤新抗原特异性TIL亚群富集（如CD39+）很能够是终末分化的TIL，其增殖潜力绝对较差，这能够是因为慢性抗原安慰的成果。固然这些作者不克不及判定分化的CD39+TIL亚群完整有效，但也有能够十分低的CD39-CD69- TIL细胞克隆足以招致一些患者的肿瘤完整衰退。这些研讨成果以为，别离和扩增干细胞样新抗原特异性T细胞或对T细胞停止基因改革使之具有干细胞样特征的战略能够为将来开辟更无效的基于T细胞的免疫疗法供给机遇。在肿瘤反响性TIL细胞群体中，与年夜体上分化的TIL比拟，样TIL的频率较低，甚至在TIL-ACT完整反响者中也是如斯，这突显了树立无效的抗免疫反响面对的挑衅。（100医药网 100yiyao.com）