研讨提醒小G卵白Rheb疾病相关渐变体调控mTORC1活性的分子机制

近日，中国迷信院分子细胞迷信杰出立异中间研讨员丁建平团队在Journal of Molecular Cell Biology上颁发题为Molecular basis for the functions of dominantly active Y35N and inactive D60K Rheb mutants in mTORC1 signaling的论文，该研讨提醒了小G卵白Rheb疾病相关渐变体Y35N和D60K调控mTORC1活性的分子机制。

mTORC1旌旗灯号通路通过感触和整合外界信息，如成长因子、能量状态和养分程度等，调控多种性命进程。在氨基酸旌旗灯号的刺激下，一系列卵白质及复合物独特发扬功效，通过Rag GTPase将mTORC1招募到溶酶体膜上，使其被定位于溶酶体膜上的Rheb联合并激活。与其他小G卵白相似，Rheb次要依靠联合GTP和GDP状态的轮回进程中switch区域的构象变动，发扬分子开关功效，并通过switch区域与mTOR激酶互相作用进而别构调控mTORC1的活性。Rheb在switch区域的渐变间接影响了其对mTORC1旌旗灯号通路的激活，如近期在多种组织中被鉴定出的RhebY35N渐变体，可能在细胞饥饿状态下表示出对mTORC1较高的激活作用；而失活型渐变体RhebD60K无论在养分短缺或饥饿前提下均不克不及激活mTORC1，但这些渐变招致Rheb功效产生变动的分子机制均不清晰。

丁建平团队恒久从事mTORC1旌旗灯号通路调控的分子机制研讨，先后解析了该旌旗灯号通路中一些紧张调控卵白包含Rheb、S6K1、CASTOR1和Ragulator复合物的晶体构造，提醒了它们在mTORC1旌旗灯号通路中发扬功效的分子根底。后期任务中，他们解析了Rheb-GTP和Rheb-GDP的晶体构造。在此根底上，团队进一步解析了RhebY35N-GppNHp、RhebY35N-GDP和RhebD60K-GDP的晶体构造。构造阐发和体外功效试验成果标明，在RhebY35N-GppNHp和RhebY35N-GDP构造中，switch I区域均“模拟”了RhebWT-GTP中的构象，招致RhebY35N无论联合GTP照样GDP均能与mTOR联合并激活mTORC1；而D60K的渐变招致RhebD60K只能处于联合GDP的失活状态，而且RhebD60K-GDP构造中switch I区域的构象与RhebWT-GDP中的相似，是以无奈激活mTORC1。

该任务提醒了与疾病相关的Rheb渐变体调控mTORC1活性的分子机制，有助于说明mTORC1旌旗灯号通路功效失调与相关疾病产生倒退的关系，为针对这些渐变体的药物设计提供告终构根底和实际根据。(100yiyao.com）