Cancer Discovery解读!揭秘癌细胞规避宿主机体免疫进攻的新机制!或无望帮忙开辟新型抗癌疗法!

2020年12月31日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇颁发在国内杂志Cancer Discovery上题为“Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis”的研讨申报中，来自留念斯隆凯特琳癌症中间等机构的迷信家们通过研讨提醒了癌细胞规避宿主机体免疫进攻的新型分子机制，相关研讨成果或无望帮忙开辟医治癌症的新型疗法。

咱们都晓得，癌细胞以传达基因凌乱著称，跟着癌细胞的决裂，DNA片断乃至整个染色体都能够会反复、渐变或完整缺失；这便是所谓的染色体不稳定性（chromosomal instability），这项研讨中，研讨职员研讨了染色体不稳定性与癌症侵袭性之间的联系关系。他们表现，染色体越不稳定，这些染色体中的DNA片断就越有能够在不属于其该在的处所停止，从而就会逃逸到细胞核外并沉没在细胞质中。细胞会将这些游离的片断解释为病毒入侵者的证据，这或者就触发了其外部的警钟并诱发炎症的产生；免疫细胞会返回肿瘤位点开释出进攻性的化学物资。始终以来存在的一个谜团便是为何癌细胞所诱发的宿主机体的免疫反馈并不会让其死亡？

研讨者Samuel Bakhoum说道，咱们并不是真歪理解癌细胞是若何生活并在炎性情况中不时增殖倒退的，文章中，咱们在癌细胞内部发现了一种特别分子，这种分子在癌细胞抵达附近免疫细胞之前就毁坏了正告旌旗灯号。这一研讨发现或能帮忙解释为何某些肿瘤对免疫疗法没有反馈，同时还提出了可能让癌细胞对免疫疗法变敏感的办法。

图片起源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center

检测风险的DNA

研讨职员所研讨的这种警报体系名为cGAS-STING，当来自病毒（或不稳定的癌细胞染色体）的DNA落入细胞质中时，cGAS就会与其联合造成一种cGAMP的化合物分子，从而其就能作为一种正告旌旗灯号；在细胞内，这种正告旌旗灯号能激活名为STING的免疫反馈，从而就能解决潜在病毒入侵者的间接成绩。此外，年夜部门的cGAMP可能挪动到细胞内部，并作为附近免疫细胞的正告旌旗灯号，从而激活STING通路并动员对病毒感化细胞的免疫攻打反馈。

此前研讨成果标明，癌细胞中的cGAS-STING旌旗灯号可能匆匆进其采取免疫细胞的特征（尤其是匍匐和迁徙的才能）来帮忙癌细胞进行转移。这或者就为癌细胞若何在炎症情况下存活并在此进程中进行转移提供了部门谜底。本文研讨中，研讨者提醒了癌细胞若何应答能激活cGAS-STING开释到情况中的正告旌旗灯号，一品种似铰剪的卵白可能“撕碎”这些旌旗灯号，从而就能为细胞挫败免疫毁坏的威逼提供第二种办法。

这种笼罩在癌细胞上的铰剪样卵白名为ENPP1，当cGAMP发现其在细胞外的路径时，ENPP1就会将其切碎并避免旌旗灯号到达免疫细胞；同时，这种切碎进程会开释出一种名为腺苷的免疫克制分子，其也可能停息机体炎症表示。通过对乳腺癌、肺癌和结直肠癌小鼠进行一系列试验，研讨职员发现，ENPP1可能饰演机体免疫克制和癌症转移的节制开关，开启后可能克制免疫反馈并添加癌症转移，要是敞开则会匆匆进宿主机体的免疫反馈并削减转移。此外，迷信家们还在人类癌症样本中阐发了ENPP1，其表白与癌症转移的添加及对免疫疗法耐受性的添加间接相关。

加强免疫疗法的才能

从医治的角度来讲，本文研讨最显著的发现能够是，翻转ENPP1的开关或能添加分歧癌症类型对免疫疗法药物—查看点克制剂的敏理性，这种办法在癌症小鼠模子中是无效的。今朝有几家公司正在开辟克制癌细胞中ENPP1的药物。研讨者Bakhoum说道，ENPP1位于癌细胞外表，这或者长短常荣幸的，由于其可能成为特别靶点来帮忙设计及阻断癌细胞停顿的新型药物；此外，ENPP1也绝对特同性较强，因为安康个别机体的年夜多半组织都不会发炎，是以针对ENPP1的药物次要会影响癌症的停顿。

末了，靶向作用ENPP1或能以两种分歧的方式来影响癌症，当同时添加癌细胞外cGAMP的程度时，就能激活附近免疫细胞中的STING旌旗灯号，同时还能克制免疫克制性的腺苷发生。是以，研讨职员就完成了一石二鸟的目标。前期研讨职员还将持续深化研讨，他们愿望在将来一年内开启ENPP1克制剂的1期临床实验任务。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Jun Li， Mercedes A Duran， Ninjit Dhanota， et al. ， Cancer Discovery (2020). doi：10.1158/2159-8290.CD-20-0387

【2】