Nature子刊解读!迷信家无望开辟出一种针对“无成药性”药物靶点的新型药物发现战略!

2020年12月31日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇登载在国内杂志Nature Chemistry上题为“Selection of DNA-encoded chemical libraries against endogenous membrane proteins on live cells”的研讨申报中，来自中国香港年夜学等机构的迷信家们通过研讨开辟了一种可能靶向活细胞膜卵白的新型药物发现办法。

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膜卵白在生物学中饰演着十分紧张的脚色，此中好多膜卵白都是医药行业正在深化挖掘摸索的低价值药物靶点，这项研讨中，研讨职员Li等人开辟的新办法就能提供一种无效的路径来发现新的膜卵白配体和克制剂，然而传统办法在很年夜水平上仍旧无奈解决这些成绩。细胞外表的膜卵白领有多种生物学功效，其抵挡细胞和无机体的存活至关紧张。绝不奇异的是，许多人类疾病或者都与异常的膜卵白功效无关，现实上，在FDA同意的小分子药物中，以膜卵白为靶点的药物就占到了60%以上，仅G卵白偶联受体（GPCR）超家族（最年夜的一类细胞外表受体），就在一切临床药物靶点中占到了34%的比例。

然而，虽然其意义严重，针对膜卵白的药物发现却给迷信家们带来了不小的挑战，这次要取决于其自然“栖息地”的个性，即细胞膜的个性；此外，膜卵白也很难以离体的模式被迷信家们进行研讨，由于离体往往会让其失去需要的细胞个性，并有能够处于失活状态；现实上，膜卵白恒久以来始终被以为是医药行业的一种“不行药用”的靶点。近些年来，DNA编码化学文库（DEL）的呈现使其成为了一种十分弱小的药物挑选技术，为了进一步简化，研讨职员以书库（book library）为例，在藏书楼中，每本书都有一个目次号的索引，并对书架上的特定地位进行空间编码，相似地，在DEL中，每一种化合物都邑被附加上一个共同的DNA标签来作为目次号，从而记载该化合物的构造信息；有了DNA编码，一切文库中的化合物都可能同时针对靶点进行混合和挑选，从而发现可能调控靶点的生物学功效，比方始终在恶性癌症中处于异常活性的特别卵白等；DELs包括了数目惊人的待测化合物（数十亿乃至上万亿），DEL的挑选能在一般的化学试验室中进行，且仅需几个小时；如今，DEL曾经被环球近乎一切年夜型的制药行业所普遍使用，然而，DEL也遇到了在活细胞上“审查”膜卵白的严重困难。

要完成DEL在活细胞上的利用，研讨职员还必要降服两个阻碍，起首，细胞外表并不像气球一样出现滑腻的凸形构造，其拓扑构造极其简单，且含无数百种分歧的生物学分子，是以，在细胞外表定位所必要地靶点就如同在茂密的寒带丛林中寻觅一棵树一样，这项研讨中，研讨职员通过使用此前所开辟的办法（即DNA编程亲和标签技术，DPAL技术），降服了这个目的特同性的成绩。这种办法能应用基于DNA的探针体系，从而特同性地将DNA标签运输到活细胞上所必要的的卵白质处，同时DNA标签也能作为灯塔来领导目的特同性地DEL筛查，换句话说，研讨职员起首在靶点上装置了一个追踪器来完成挑选的特同性。

第二个挑战便是靶点的品貌，通常环境下，膜卵白以纳摩尔至卑微摩尔的浓度存在，这远远低于文库中捕获数十亿非联合物中极小部门联合物所必要的的高微摩尔的浓度；为相识决这一成绩，研讨职员采取了一种新型战略，其能应用靶点卵白的DNA标签和理论文库中的互补序列，使文库可能与靶卵白接近杂交，从而提升靶点卵白的无效浓度；换句话说，这种追踪器不仅可以帮忙文库定位靶点，还能发生一种吸引力使得文库集中在靶点四周，且不受非联合群体的烦扰。

这项研讨中，研讨职员具体描写了其办法的开辟进程，同时他们还通过在活细胞上挑选针对叶酸受体（FR）碳酸酐酶12（CA-12）和表皮成长因子受体（EGFR）的3042万个化合物库，并证实了这种办法的通用性和性能，上述这些受体军事抗癌药物发现的紧张靶点。研讨者表现，这种办法或无望普遍用于许多膜卵白，比方经典的药物靶点：GPCRs和离子通道等，其能够会在活细胞中被从新扫视，并通过应用DEL的弱小力气来发现新的药物。

研讨者Xiaoyu Li说道，咱们冀望这种办法的适用性不仅限于药物的发现，还可以在学术研讨顶用于摸索具备挑战性的生物性体系，比方寡聚膜卵白复合体和细胞-细胞间的沟通等。这种办法有能够会借助DNA编码化学文库中的年夜量简单化学多样性的力气，来匆匆进膜卵白的药物发现，该技术是一种表征配体-靶点互相作用的无效对象，将来或将为高通量挑选办法的开辟带来新的启示，从而匆匆进针对膜卵白的配体的捕捉。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Huang，Y.， Meng，L.， Nie，Q. et al. . Nat. Chem. 13， 77–88 (2021). doi：10.1038/s41557-020-00605-x