Science：提醒卵白QRICH1在细胞应答内质网应激中起着至关紧张的作用

2021年1月4日讯/BIOON/---组织稳态必要多种细胞类型的协调运动来启动和消解炎症。内质网（ER）应激是炎症的标记，并在普遍的人类疾病中加剧组织病理。与炎症和细胞内涵代谢需求相关的情况应激因素可惹起ER应激、卵白差错折叠和细胞灭亡。为了对立这些进程，应激反馈路径，包含未折叠卵白反馈（UPR），有助于顺应应激和组织重修。细胞感知ER应激，并通过由效应卵白IRE1/ERN1（inositol-requiring enzyme 1）、活化转录因子6（ATF6）和卵白激酶RNA样ER激酶（PERK, EIF2AK3）介导的三个协调路径启动UPR。总的来说，UPR效应路径微调了卵白翻译的速率，并诱导匆匆进ER功效的基因的转录上调，如那些编码伴侣卵白和排泄复合物的基因。虽然UPR路径对ER应激的这些功效反馈旨在复原细胞的稳态，但恒久的未消解的ER应激可以惹起法式化细胞灭亡。在这种环境下，决议ER应激成果的分子机制尚不完整分明。

肠上皮细胞中ER应激的治理欠妥会招致屏蔽完全性的毁坏，招致宿主免疫体系裸露于共生微生物中，从而引发不受节制的炎症。跟着越来越多的证据强调ER应激在疾病中的突出作用，仍需确定UPR若何指导分歧的细胞命运决议。UPR要么诱导匆匆进ER卵白稳态复原和细胞存活的顺应性阶段，要么诱导法式化细胞灭亡路径被动参加此中的终末阶段。

在一项新的研讨中，为了确定节制UPR诱导顺应性阶段和终末阶段的机制，来自美国布罗德研讨所、麻省总病院和哈佛医学院等研讨机构的研讨职员在低级肠上皮单层中进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。单细胞分辩率使得对动静转录状态进行具体的能源学阐发，这些状态对应于晚期急性UPR，以及随后的顺应性ER稳态复原或终末阶段的细胞灭亡。相关研讨成果颁发在2020年1月1日的Science期刊上，论文题目为“QRICH1 dictates the outcome of ER stress through transcriptional control of proteostasis”。

除此之外，这些作者进行了全基因组CRISPR挑选，以确定节制终端UPR的调控节点。CRISPR挑选成果与单细胞转录谱的整合阐发确定了QRICH1作为细胞进入终末阶段与顺应性UPR的症结决议因子。他们证明QRICH1是UPR的PERK-eIF2α轴的症结效应因子，并且它的翻译受QRICH1 mRNA下游开放浏览框的调控。

应用RNA-seq和染色质免疫共积淀测序（ChIP-seq）的组合，这些作者发现QRICH1联合启动子区域节制一个调控卵白翻译和排泄网络的转录模块。QRICH1介导的翻译激活添加了进入ER的卵白通量和卵白毒性，而QRICH1敲除则维护肠上皮细胞免受卵白毒性的影响。

末了，为了评价QRICH1在人类疾病中的作用，这些作者阐发了溃疡性结肠炎（UC）患者的活检样本，发现证据标明QRICH1转录特征在发炎的结肠活检样本中富集，特殊是在排泄性上皮细胞和肠细胞中。这种QRICH1转录特征在非酒精性脂肪性肝炎患者的活检样本和肝活组织的发炎和肝软化样本中也被上调。

综上所述，这些作者确定了由转录调理因子QRICH1介导的PERK-eIF2α轴的一个共同的分支。细胞通过诱导QRICH1的上调来动静相应ER应激，而QRICH1通过ER-高尔基排泄路径调理卵白的翻译和转运。是以，QRICH1作为一种共同的转录模块的调理因子，在稳态和病理前提下协调细胞应激反馈以调理卵白的合成和排泄。

由此可见，这些发现标明QRICH1转录法式在治理细胞应激反馈方面具备普遍的激进作用，并作为节制细胞进入UPR的顺应性阶段与终末阶段的守门人。在此配景下对QRICH1的机制表征为咱们提供了细胞若何治理应激反馈的见解，并扩大了咱们对UPR路径的懂得，从而拓宽了咱们对细胞应激反馈蒙受动静调控的分子机制的意识。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Kwontae You et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abb6896.