Molecular Cell:高糖克制AMPK旌旗灯号通路的分子机制

AMPK是调理生物能量代谢的焦点分子之一，是医治代谢疾病的紧张靶点。AMPK感知细胞代谢状况，葡萄糖、ATP等缺乏惹起AMPK激活1，匆匆进细胞中能量的发生，并克制各类耗费能量的心理进程，从而维持细胞的代谢稳态。然则人们关于克制AMPK活性的负调理机制却知之甚少，缺乏关于AMPK旌旗灯号通路调控方式的全面意识。研讨能量多余若何克制AMPK旌旗灯号通路，不仅可能帮忙咱们全面相识AMPK旌旗灯号通路的调控，并且关于探寻瘦削、2型等代谢疾病的分子机制和医治战略具备紧张意义。

2021年1月4日，将来技术学院肖瑞平课题组在Molecular Cell杂志在线颁发了题为“Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53”的文章，报道了高糖克制AMPK活性的调理机制，为能量多余惹起的代谢错乱，特殊是骨骼肌的代谢失调提供了新的实际。

该研讨发现高糖关于AMPK的催化亚基AMPKα的卵白程度和激酶活性具备双重的克制作用。起首，高糖刺激没有形成ATP程度的升高，而是AMP/ATP以及ADP/ATP的比值有瞬时的升高，是以ATP不是高糖对AMPK旌旗灯号发生克制的起因。然则高糖匆匆进了细胞中活性氧（ROS）的天生。升高的ROS 激活AKT，使得AMPKα的第485/491位点的丝氨酸（在AMPKα1中是S485，在AMPKα2中是S491）被AKT磷酸化。而S485/491位点的磷酸化匆匆进了AMPKα招募骨骼肌中高表白的E3泛素化连贯酶MG53。肖瑞平课题组后期研讨标明MG53在代谢综合征的病人和植物模子中表白程度增高，并烦扰胰岛素旌旗灯号通路2，3。在本项研讨中，进一步发现与AMPKα联合的MG53催化了AMPKα第470位点赖氨酸的泛素化，并招致AMPKα的泛素化依赖性降解，使得AMPKα卵白程度下降。另外，ROS还惹起AMPKα与其下游激酶LKB1的解离，招致AMPKα第172位点苏氨酸的磷酸化程度降低，形成AMPKα的活性下降。总之，这一任务提醒了高糖惹起的ROS克制AMPK的全新旌旗灯号通路，以及该新通路关于维持骨骼肌细胞能量代谢稳态的紧张作用。(100yiyao.com）