研讨提醒肌萎缩侧索软化症相关卵白TDP43稳定性调控新机制

肌萎缩侧索软化症（ALS）俗称渐冻症，是一种以脑活动皮质、脑干和脊髓活动神经元退行性改动为特征的进行性麻木行疾病，其临床表示次要为逐步减轻的肌肉有力、萎缩、肌束震颤、延髓麻木及椎体侵害，终极招致吞咽困难，呼吸肌有力而灭亡。ALS的焦点病理改动为活动皮质及脊髓活动神经元凋亡，随同有星形胶质细胞、小胶质细胞及少突胶质细胞增生的神经炎症反馈。ALS的另一个典型病理学特征是脊髓上行活动神经元和外周肌肉的神经肌肉接头的进化和功效丢失以及外周肌肉体系的萎缩和痉挛。

环球范畴内的风行病学查询拜访显示，每年新发ALS患者为每10万人中1-2例，发病率和患病率跟着年龄的增年夜而添加，年夜约10%的ALS为家族遗传性，别的为分发性。对ALS致病基因与致病机制的研讨始终是该畛域的研讨热门。自从第一个ALS致病基因SOD1被报道以来，一共有近50个基因接踵被报道，其渐变/功效异常参加或许影响了ALS的产生和倒退，此中包含TDP43、FUS、C9orf72、HNRNPA1、SQSTM1、VCP、OPTN、PFN、CHCHD2以及CHCHD10等。这些基因普遍参加了细胞内卵白质稳定性、RNA代谢及稳定性和细胞骨架动静变动等进程的调控。此中TDP43、FUS、C9orf72和SOD1基因渐变招致了约70%的家族遗传性ALS的产生。TDP43和SOD1致病渐变的病理学起因是渐变卵白在活动神经元胞体中的异常累积招致的神经毒性。正常心理状态下，TDP43次要定位在活动神经元的细胞核中，参加RNA代谢调控。TDP43由细胞核向细胞质的转定位和卵白凑集体的累积是性和分发ALS的典型特征，常被以为是ALS病变活动神经元的标记之一。

RNF220是中国迷信院昆明植物研讨所研讨员毛炳宇团队鉴定的一个新的泛素连贯酶，在神经体系发育中具备紧张作用。该团队晚期研讨发现，泛素连贯酶RNF220通过调控分歧靶卵白分歧类型的泛素化修饰参加多个神经体系发育进程的调控。尽管RNF220-/-小鼠出身致死，然则约1/3的RNF220+/-小鼠成年后表示出进行性的活动阻碍，末了瘫痪而死。开放场和转棒等行动学阐发发现，RNF220+/-小鼠的活动才能显着下降。通过组织切片和病理学染色阐发发现，RNF220在成年小鼠的脊髓活动神经元中特异表白，且其卵白次要定位在细胞质中；与家养型小鼠相比，RNF220+/-小鼠脊髓活动神经元细胞中的TDP43卵白表示出由细胞核到细胞质的转定位征象且卵白程度增多；RNF220+/-小鼠的腓肠肌肌纤维的直径变小，表示出萎缩征象且肌肉呈现去神经摆布征象。是以，RNF220+/-小鼠表示出相似人ALS的行动和病理学特征。体表里的生化阐发发现，RNF220通过匆匆进TDP43卵白K48类型的经典泛素化修饰参加TDP43卵白稳定性的调控。

该研讨提醒了ALS相关卵白TDP43稳定性调控新机制，丰厚了人们对ALS致机理的意识，为ALS的诊疗提供了新的潜在靶标和植物模子撑持。近日，该研讨成果以Haploinsufficiency of the TDP43 ubiquitin E3 ligase RNF220 leads to ALS-like motor neuron defects in mouse为题颁发在Journal of Molecular Cell Biology上。昆明植物所副研讨员马鹏程和博士研讨生李雨薇为文章独特第一作者，毛炳宇为文章通信作者。该研讨任务获得国度自然迷信基金和云南省重点名目的支持。(100yiyao.com）