研讨构建了具备再生才能的新型类器官

北京年夜学性命迷信学院邓宏魁传授课题组和李程课题组在Cell Research上颁发了题为“Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration”的研讨论文，在体外构建了具备毁伤再生特征的新型小肠类器官。类器官（organoid）是由衍生进去的相似器官的组织，被以为是构建人工器官或开辟新药的下一代技术。基于这一新型类器官模子，邓宏魁研讨组开辟了一组表观遗传调控的化学小分子，可能在小鼠体内匆匆进肠道上皮组织的毁伤修复。这项任务为研讨器官再生提供了新的体外模子，同时也提醒了基于化学小分子的表观调控在器官再生中的紧张作用。

类器官可能在体外模拟体内器官的三维构造和功效，已被普遍利用于功效组织诱导、疾病模子树立、药物挑选等方面的研讨，成为过来十年畛域最紧张的突破之一。然则今朝的类器官制备技术存在显明缺点：虽然模拟了体内稳态情况下及其分解细胞的互相作用，但无奈出现器官组织毁伤再生状态下的变动。在体内毁伤诱导的再生进程中，会呈现毁伤态来主导组织毁伤修复的进程。若何在体外树立可能捕捉毁伤态的类器官培育办法，是类器官研讨及利用面对的紧张挑战。

为相识决这一成绩，邓宏魁研讨组以类器官研讨中普遍使用的小肠类器官为模子，进行功效挑选，树立了一个新的培育前提（简称8C），诱导小肠类器官表白毁伤再生相关基因，而且成长出加倍简单的三维构造。这些特征与肠道毁伤再生进程呈现的“增生态”隐窝十分类似（隐窝位于绒毛基部，是由干细胞及厥后代构成的增殖区域），为此称之为“增生态”小肠类器官，简称Hyper类器官。与传统类器官相比，Hyper类器官的扩增才能获得了极年夜加强：间断培育5代之后，小肠数目相比传统类器官提升了约10000倍。此外，Hyper类器官可能恒久传代扩增并坚持基因组的稳定性。

作者通过单细胞转录组测序技术对Hyper类器官中的细胞群体进行解析，发现Hyper类器官中显着富集了肠道干细胞群和修复型干细胞群，这些干细胞群体与体内发现的肠道毁伤态干细胞具备类似的分子特征。通过谱系追踪和单细胞重修类器官试验，证明了Hyper类器官中的细胞具备肠道的功效。进一步阐发发现8C培育前提中的两个表观遗传调控小分子VPA和EPZ6438，通过激活YAP通路上游基因，对类器官得到再生特征发扬了症结的调控作用。作者进一步研讨了表观调控小分子VPA和EPZ6438的结合处置对体内肠道组织毁伤修复的作用。研讨发当初辐照诱导的小肠毁伤小鼠模子中，小分子结合处置可能提升YAP上游靶基因的表白程度，加强小肠隐窝组织的再生才能。除了小肠系统，该组合也能匆匆进结肠组织的毁伤修复，加重急性结肠炎植物模子的病理学症状。

该研讨在体外树立了新型类器官模子，解决了类器官技术在体外无奈模拟毁伤再生前提下器官和组织变动的难题。该模子可能捕捉并维持器官再生中的毁伤态亚群，同时具有在体外高效扩增和恒久维持的才能，为应用类器官技术研讨器官再生、树立疾病毁伤模子和药物挑选提供了新的路径。

邓宏魁研讨组恒久致力于化学小分子调控细胞命运的研讨和利用，近年来取得了一系列突破：诱导体细胞重编程为多潜无能细胞；诱导皮肤成纤维细胞为功效神经元细胞；树立了具有万能性功效特征的多潜能；应用化学小分子完成了体外肝细胞功效的恒久维持。本项研讨进一步显示了化学小分子在调控器官再生功效方面的症结作用，这一办法可望普遍利用于其他组织类型的类器官培育。(100yiyao.com）