研讨提醒D

近期，中国迷信院分子细胞迷信杰出立异中间研讨员丁建平课题组在Cell Discovery上，在线颁发了题为Structure， substrate specificity， and catalytic mechanism of human D-2-HGDH and insights into pathogenicity of diseases associated mutations的研讨论文。该研讨提醒了人源FAD依赖的D-2-羟戊二酸脱氢酶（D-2-HGDH）对底物特同性辨认和催化反馈的分子机制，论述了D-2-HGDH渐变体在学疾病D-2-羟戊二酸尿酸症产生中的作用。

2-羟戊二酸（2-HG）是正常细胞代谢进程中一些酶匆匆反馈的副产品，依据连有羟基的第二位碳原子的手性分歧，分为D型和L型。体内2-HG的适度积聚会招致2-羟基戊二酸尿症（2-HGA），并与多种恶性相关。人线粒体中存在两种功效酶——D-和L-2-HG脱氢酶（D-和L-2-HGDH），它们以FAD为辅酶，别离催化D-和L-2-HG氧化脱氢天生2-OG，从而把细胞内的2-HG含量坚持在一个较低的程度（约 100 mM）。2-HGA是一种常见的常染色体隐性神经代错乱性疾病，以患者的血、尿及脑脊液中2-HG浓度升高为次要特色；临床上依据病人尿液中2-HG的品种，可分为D-2-HGA、L-2-HGA及混合型D，L-2-HGA三品种型。患者在临床上表示为分歧水平的发育缓慢、智力减退、癫痫、脑部异常等症状，该病今朝尚无无效的医治伎俩。D-2-HGDH基因渐变使D-2-HGDH的功效毁伤，招致D-2-HG的积聚，进而引发I型D-2-HGA。异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）渐变后得到新的催化活性，可能将2-OG还原成D-2-HG，也招致D-2-HG在细胞中年夜量积聚，引发II型D-2-HGA。此外，D-2-HGDH的基因渐变也与弥散性年夜B细胞淋巴瘤的产生相关。今朝，学界尚不分明D-2-HGDH特同性辨认底物和发扬催化功效的分子机制及渐变与疾病产生的关系。

丁建平组博士研讨生杨俊和朱涵文初次解析出人源D-2-HGDH联合FAD以及联合底物D-2-HG、D-苹果酸、D-乳酸、L-2-HG和2-OG的晶体构造。构造阐发标明，D-2-HGDH包括一个FAD联合构造域、底物联合构造域和C-末尾构造域；活性反馈中间位于FAD联合构造域和底物联合构造域的界面上。研讨职员进一步运用生化办法，对参加辅酶和底物联合以及催化反馈的症结氨基酸残基的功效进行了验证。基于构造和功效阐发成果，该研讨提醒了D-2-HGDH对底物特同性辨认和催化反馈的分子机制，论述了D-2-HGDH渐变体在疾病产生中的作用。总之，该研讨为临床药物设计和疾病医治提供告终构根底和实际根据。(100yiyao.com）